Een adenovirus heeft wel iets weg van een kunstmaantje (afb: Wiki Commons)

Ook in dit blog wordt regelmatig aandacht aan gentherapieën besteed die beloven foute mutaties te repareren of het afweersysteem weerbaarder te maken tegen ziektes als kanker, maar prutsen aan het ingewikkelde systeem dat (menselijk) leven heet gaat niet zo maar en niet zonder risico. Soms blijkt het middel erger dan de kwaal of zijn er op zijn minst onbedoelde neveneffecten. Daar wordt dan weer aan gesleuteld, maar komt het ooit zover dat deze technieken breed kunnen worden ingezet of blijft het martelen?

Dit was een belangrijk thema tijdens de jaarvergadering van de Amerikaanse vereniging voor gen- en celtherapie in Washington DC van 16 tot 19 mei jl. “Ontstekingen komen voor, maar we praten er niet over”, zegt oogchirurg Christine Kay uit Florida. “Gelukkig zijn we daar nu mee begonnen.”
Veiligheid van de toepassing van gentherapieën is altijd een groot probleem geweest in het onderzoek zeker na de dood van een proefpersoon in een klinische proef en na de ontdekking van een verband tussen die behandelwijzen en kankers rond de eeuwwisseling. Dat heeft de geestdrift over die aanpak een stuk getemperd. Het lijkt er op dat gentherapieën zich echter weer in een groeiende aandacht mogen verheugen nu er over de hele wereld klinische proeven met een vorm van gentherapie worden goedgekeurd tegen, onder meer, kanker, blindheid en stofwisselingsstoornissen.
Een belangrijk struikelblok was en is het eigen afweersysteem van de patiënt die de therapieën minder effectief zouden kunnen maken. Om het genoom in cellen aan te passen worden vaak (uitgeklede) virussen gebruikt, meestal adenoachtige virussen. Dat gebeurt al tientallen jaren. Dat gebeurt ook in proeven waarbij de CRISPR/Cas9-methode wordt gebruikt.

Onderzocht wordt of het mogelijk is het gezonde gen aan te bieden aan de cellen met een gemuteerd gen door dat in het genoom van die kreupele virussen op te nemen, zonder grote klinische proeven te hoeven doen om de veiligheid van de gebruikte methode te bewijzen. Grootschalige klinische proeven zijn vooral lastig bij zeldzaam voorkomende genetische ziektes.
Het lijkt er op dat hoe meer genetische ziektes in onderzoek worden aangepakt met gentherapieën hoe meer de aandacht bij de daarbij gebruikte virussen als ‘postbodes’ komen te liggen. “We zien steeds meer nadelige effecten en bij sommige gelegenheden zijn ook doden gevallen”, zegt Fraser Wright, oprichter van Spark Therapeutics.

Antilichamen liggen dwars

Het belangrijkste struikelblok wordt gevormd door de antilichamen tegen het gebruikte virus of de lading daarvan. Daardoor zou de effectiviteit van de behandeling dalen en herhaling lastig zo niet onmogelijk maken, stelt Wright.
Die antilichamen kunnen zorgen voor ontstekingen, die weer de vorming van dodercellen tot gevolg hebben die cellen met die ‘viruslading’ op de korrel nemen.
Op de bijeenkomst werden manieren besproken om die ontstekingen te voorkomen. Mogelijk is het gebruik van die adenoachtige virussen (AAV’s genoemd in het jargon) het probleem. Er wordt gezocht naar alternatieven, viraal of anderszins. Het blijkt dat de risico’s toenemen bij ruimer gebruik van die AAV’s. Er zijn ook ideeën om het adenoachtige virus te ‘vermenselijken’, maar ook daar zitten haken en ogen aan. Een andere aanpak is die afweerreactie te onderdrukken, maar ook die aanpak is niet zonder risico.

Bij Selecta Biosciences in Watertown ontwikkelen onderzoekers nanodeeltjes waarmee afweercellen worden ‘beladen’ in combinatie met sirolimus (ook bekend als rapamycine), een afweeronderdrukkend middel. In dierproeven zou zijn aangetoond dat dat de afweerreacties tegen AAV-eiwitschillen zou verminderen. Ook het remmen van de afweerregelaar interleukine-6 zou zo’n effect hebben.
Het ziet er naar uit dat er steeds meer wegen worden bedacht om het struikelblok afweersysteem de baas te worden. Dan heb je nog het probleem van de ‘(on)zichtbaarheid’ van de onbedoelde effecten. In het oog kun je die aardig in de peiling houden, maar in de hersens of in het oor? “We hebben ons lange tijd voor de gek gehouden”, zei Ying Kai Chan van de Harvarduniversiteit.

Bron: Nature