Gentherapieën zijn al jaren een belofte om genetische aberraties te herstellen, maar proeven daarmee bleken ook vaak op te lopen tegen niet voorziene problemen. Het lijkt er op dat er nu zo langzamerhand een paar ‘winnaars’ zijn komen bovendrijven al is het ook daar nog allesbehalve koek en ei. Sommige behandelingen werken wel, maar halen de oorzaak niet weg en verreweg de meeste (misschien wel alle) genbehandelingen zijn vreselijk duur. We hebben het dan over honderdduizenden of zelfs miljoenen euro’s (eigenlijk dollars), schrijft Nature en een verhaal over min of meer succesvolle therapieën.  Het blad geeft vier voorbeelden daarvan. Uitsluitend Amerikaans, overigens
Het lijkt er op dat nogal wat onderzoekers bezig zijn met het oog. Dat is niet zo vreemd omdat het zicht misschien wel het belangrijkste zintuig is voor de mens (en meer). Het echtpaar Jean Bennett en Albert Maguire van de universiteit van Pennsylvania houden zich al tientallen jaren bezig met erfelijke oogziektes en de manieren om daar wat aan te doen.
Toen ze in 1991 begonnen met netvliesonderzoek waren de genen die betrokken waren bij het zicht nog niet eens bekend. Daar kwam in 1993 verandering toen ontdekt werd dat mogelijk het RPE65-gen daar mee te maken had. Zeven jaar later had het tweetal een gentherapie gericht op dat gen gemaakt en probeerde die uit op honden met ernstige netvliesproblemen. Bij alledrie verbeterde het gezichtsvermogen.
Bij mensen komt die afwijking in de buurt van de ziekte van Leber. Het netvlies is dan niet in staat om goed te reageren op lichtprikkels en die te door te geven naar de hersens. De ziekte gaat soms gepaard met onbeheerste oogbewegingen. De pupillen reageren niet op de lichtintensiteit. De aandoening leidt vaak tot totale blindheid als de patiënt 40 is. De ziekte zou afhankelijk zijn van de 27 genen die te maken hebben met de ontwikkeling en functies van het netvlies. Tot de gentherapie was ontwikkeld bestond er geen genezing voor de ziekte.
Zoals vaker is niet alleen RPE65 verantwoordelijk voor de aandoening, maar dat gen is een aangrijpingspunt. Het echtpaar gebruikte een virus om het ‘gereedschap’ met het gezonde gen in te voegen in het DNA van de netvliescellen. De aldus beladen, onschadelijk gemaakte virussen werden direct in het netvliesweefsel ingespoten. In 2017 werd de therapie (verkocht onder de merknaam Luxturna) goedgekeurd door de Amerikaanse gezondheidsautoriteiten voor de behandeling van erfelijke netvliesaandoeningen die veroorzaakt worden door mutatie aan het RPE65-gen, inclusief retinitis pigmentosa. Deze gentherapie was de eerste in de VS goedgekeurde waarbij het gengereedschap direct in het te behandelen weefsel wordt gespoten.
Spark Therapeutics, fabrikant van de therapie, schat dat wereldwijd zo’n 6000 mensen zijn die baat kunnen hebben van die behandeling. Die komt met een prijskaartje: zo’n 400 000 euro per oog. Volgens Maguire heeft in de VS nog niemand die in aanmerking is gekomen voor de behandeling er door de prijs van hoeven af te zien. De mensen die de genbehandeling kregen hadden er baat bij. Patiënten die voor behandeling slechts onduidelijke beelden kregen erna vaak verrassend snel weer goed beeld. Sommige behandelde patiënten meldden dat ze voor het eerst van hun leven sterren konden zien.

Hoe lang de behandeling effect heeft is nog niet duidelijk. Alle twintig in 2017 bij klinische proeven behandelde patiënten hadden drie jaar later nog steeds goed zicht. Ook een vijf jaar durende onderzoek onder 29 patiënten zou goede resultaten geven.

Kanker

Kanker is ook een favoriet thema voor gentherapieën. Dat is gegeven het aantal kankergevallen natuurlijk niet zo vreemd. Probleem hierbij is alleen dat de ontworpen gentherapieën nogal specifiek gericht zijn op een bepaald soort kanker.
De chimere-antigeen-receptor-T-celtherapie (in afko CAR-T-cel) is een bekende strategie om ‘foute’ genen aan te pakken. Steven Rosenberg van het Amerikaanse kankerinstituut heeft mede aan de wieg van de CAR-T-cel-therapie gestaan. In 2010 werd de eerste gentherapie beschreven om lymfomen (lymfeklierkanker) te bestrijden. Het ging kennelijk om een patiënt, maar die schijnt elf jaar later nog steeds gezond te zijn.
Bij deze therapie worden witte bloedlichaampjes, in het bijzonder de T-cellen, uit het lichaam van de patiënt verwijderd. De T-cellen worden genetisch zo veranderd dat ze reageren op bepaalde stoffen op kankercellen (receptoren genoemd). Daarna worden die veranderde cellen weer teruggegeven aan de patiënt waarna ze aan de ‘doodstrijd’ tegen die specifieke kankercellen kunnen beginnen

In 2016 rapporteerden onderzoekers van de universiteit van Pennsylvania resultaten van die CAR-T-celtherapie bij een vorm van leukemie (bloedkanker), een van de kankersoorten die het meest bij kinderen voorkomt: acute lymfatische leukemie (ALL). Mutaties in beenmergcellen veroorzaken een overproductie van lymfoblasten, onrijpe afweercellen. Die hopen zich op in de bloedbaan. De ziekte ontwikkelt zich progressief en binnen vijf jaar na diagnose is meer dan de helft van de patiënten overleden.
Genetisch veranderde T-cellen zijn uiterst dodelijk voor die onrijpe cellen: een enkele veranderde T-cel doodt wel honderdduizend lymfoblasten. In de proef met deze gentherapie (aangeduid met tisagenlecelucel) herstelden 29 van de 52 ALL-patiënten ten minste voor langere tijd. Ook deze behandeling is in de VS goedgekeurd. Eenmalige behandeling kost bijna een halfmiljoen dollar.

Risico’s

De CAR-T-cel-therapie is niet zonder risico. Die kan ernstige bijwerkingen hebben zoals een cytokinestorm, waarvan de effecten kunnen variëren van mild (griepachtig) tot zeer ernstig en zelfs dodelijk. Zo’n ‘storm’ komt overigens niet alleen voor bij deze therapie, maar ook bij antilichaambehandelingen (zoals bij de coronaziekte) of orgaantransplantaties. Het is een feite een overreactie van het lichaam op veranderingen. Tegenwoordig schijnt dat probleem beheersbaar te zijn.
Novartis, een van de twee fabrikanten van deze specifieke genbehandeling, wil behandelde patiënten ten minste vijftien jaar volgen om er achter te komen hoe lang de gentherapie effect heeft.

De CRISPR-methode is in deze wereld natuurlijk de relatief nieuwe glanzende ster. Daarvan beginnen nu de eerste resultaten binnen te druppelen van proeven met gentherapieën waarbij die methode is gebruikt. Een voorbeeld daarvan is een gentherapie tegen sikkelcelanemie, een bloedziekte. Een andere veel voorkomende erfelijke bloedziekte is beta-thalassemie, waarbij het lichaam te weinig hemoglobine aanmaakt. Beenmergtransplantaties of bloedtransfusies moeten de ziektes draagbaar houden.
Beide ziektes worden veroorzaakt door mutaties in een enkele gen. Met de CRISPR-methode kunnen die ‘foute’ genen worden vervangen in bloedstamcellen.
Afgelopen juni kwamen Vertex Pharmaceuticals en CRISPR Therapeutics met een melding naar buiten dat patiënten met een van beide bloedziektes zou zijn behandeld met een CRISPR-techniek, aangeduid met CTX001. Daarbij is niet het ‘foute’ gen vervangen, maar een gen toegevoegd dat codeert voor de aanmaak van gezond hemoglobine. Dat gen wordt normaal kort na de geboorte gedeactiveerd.
Vijftien mensen met beta-thalassemie werden behandeld en drie maanden later hadden ze nog steeds geen bloedtransfusies nodig gehad. Zeven sikkelcelanemiepatiënten kregen dezelfde behandeling en leken daar volledig baat bij te hebben. Een jaar later was het succesvolle aantal geslonken tot respectievelijk vijf en twee. De klinische proeven gaan nog steeds door.

Spieratrofie

Spinale spieratrofie (in Engelse afko SMA) tast de motorneuronen aan die de bewegingen sturen. Ze verbinden het ruggenmerg met de spieren en organen. De ziekte is het gevolg van een genmutatie, waardoor een eiwit niet wordt aangemaakt dat wezenlijk is voor de functie van motorneuronen.
SMA kent verschillende vormen. In de ernstigste vorm kunnen zelfs levensbelangrijke functies als ademhaling of slikken moeilijk worden. Kinderen met een ernstige vorm van SMA worden vaak niet ouder dan een jaar.

Adrian Krainer, biochemicus van het Cold Spring Harborlab houdt zich al sedert 1999 bezig met SMA. Hij ontdekte dat er soms iets fout gaat bij het overschrijven van de gencode van DNA op RNA. Dat zou aan de basis staan van kanker, maar ook van SMA. Er zouden stukjes (exonen) aan het RNA ontbreken dat dient als mal voor het aanmaken van eiwitten.
Het stukje gen dat SMA-patiënten missen in RNA wordt aangeduid, staat er in het Nature-artikel, met SMN1 (waarschijnlijk is dat het om het exon van het SMN1-gen gaat; zegt de eigenwijze as). Krainer: “Als we erachter kwamen waardoor dat komt en we zouden een oplossing kunnen vinden dan zou dat waarschijnlijk SMA-patiënten kunnen helpen.”

De oplossing die hij en zijn collega’s bedachten was een therapie waarbij stukjes synthetische nucleotiden in de cellen werden gebracht. Die bevatten instructies om het SMN2-gen te activeren, dat normaal gesproken kleine hoeveelheden van het tekorteiwit laat aanmaken. Met die veranderingen neemt de geproduceerde hoeveelheid eiwit toe.
De eerste proeven met deze behandeling begonnen in 2010. In 2016 keurden de Amerikaanse autoriteiten nusinersen (productnaam Spinraza) goed.

Het grote probleem hierbij is dat die instructies niet in het DNA worden ingevoegd (is het dan nog wel een gentherapie? as). De patiënt moet daaromelke vier maanden op ‘herhaling’. Dat kost het eerste jaar 750 000 dollar en de volgende jaren 375 000 dollar. Sedert 2016 zouden er over de hele wereld tienduizend SMA-patiënten mee zijn behandeld.

Bron: Nature