Cytotoxische T-cellen kunnen ‘uitgeput’ raken (vergrijsd deel), door te draaien aan twee ‘knoppen’ voor transcriptiefactoren herkregen ze hun dodelijke eigenschappen en ‘geheugen’ terug (bovenste deel) (afb: H. Kay Chung et al./Nature)

Ik(=as) weet niet of al die berichten die beloven de ‘oplossing’ tegen kankers(s) gevonden hebben nog wel het vermelden waard zijn. In mijn idee zijn de methodes om met, gene-tisch veranderde, afweercellen (vaak T-cellen) schier eindeloos. Nu komt me weer een bericht onder ogen dat onderzoeksters de ‘knop’ hebben ontdekt om ‘uitgeputte’ doder-T-cellen (ook cytotoxische T-cellen of CD8+-cellen genoemd) weer opgewekt kankercellen te laten ombrengen. Deze bevindingen zouden een lang bestaande aanname weerleggen dat afweeruitputting een onvermijdelijk gevolg is van langdurige immuunactiviteit.Ze brengen dan ook meteen in kaart welke genetische programma’s daarvoor kunnen worden ingezet. Een atlas, het zoiets dan.
Door een gedetailleerde genetische atlas van CD8+-celtoestanden samen te stellen, lieten ze zien welke belangrijke moleculaire ‘schakelaars’ deze cellen naar ofwel veerkracht ofwel uitputting sturen. Opmerkelijk genoeg herstelde het uitschakelen van slechts twee voorheen onbekende genen de tumordodende kracht van de ooit uitgeputte T-cellen, terwijl hun vermogen om langdurige bescherming te bieden behouden bleef.
Het onderzoek biedt een kader dat wetenschappers in staat stelt T-cellen doelbewust te programmeren, zodat ze zowel een langdurig immuungeheugen als een sterke kankerbestrijdende activiteit behouden, stellen de onderzoeksters. De bevindingen zouden belangrijke gevolgen kunnen hebben voor kankertherapieën en behandelingen voor besmettelijke ziektes.
Cytotoxische T-cellen zijn essentieel voor het afweersysteem omdat ze besmette cellen en kankercellen opsporen en vernietigen. Wanneer het afweersysteem echter te maken krijgt met langdurige besmettingen (bijvoorbeeld door virussen of tumoren), kunnen deze cellen geleidelijk hun effectiviteit verliezen. Na verloop van tijd kunnen ze in een disfunctionele toestand terechtkomen die T-celuitputting wordt genoemd, waarbij hun vermogen om bedreigingen te elimineren afneemt.

Beschermende T-cellen en uitgeputte T-cellen kunnen er bijna identiek uitzien, waardoor ze moeilijk te onderscheiden zijn met traditionele methoden. Om dit probleem aan te pakken, onderzochten wetenschappers of deze verschillende toestanden konden worden gescheiden op basis van genetische activiteit.

Atlas

Een belangrijke fase in het onderzoek kwam met het samenstellen van een gedetailleerde genetische atlas die een reeks CD8+ T-celtoestanden in kaart brengt, stellen de onderzoeksters. Deze atlas laat zien hoe deze afweercellen zich bewegen langs een spectrum dat loopt van zeer beschermend tot ernstig beschadigd.
“Ons doel op de lange termijn is om immuuntherapieën effectiever te maken door duidelijke ‘recepten’ te creëren voor het ontwerpen van T-cellen”, zegt medehoofdauteur Susan Kaech, ten tijde van het onderzoek hoogleraar aan het Salkinstituut. “Om dat te doen, moesten we eerst vaststellen welke moleculaire ingrediënten uniek actief zijn in de ene T-celtoestand, maar niet in andere. Door een uitgebreide atlas van CD8+-T-celtoestanden te bouwen, konden we de belangrijkste factoren identificeren die beschermende versus disfunctionele programma’s definiëren. Dat is informatie die wezenlijk is voor het nauwkeurig ontwerpen van effectieve immuunreacties.”

Om te begrijpen hoe deze afweerstatus wordt gereguleerd, onderzochten de onderzoeksters negen verschillende CD8+-T-celcondities met behulp van geavanceerde laboratoriummethoden, genetische instrumenten, muismodellen (wetenschaps voor dierproeven) en computeranalyses. Dat bracht verschillende betrokken transcriptiefactoren aan het licht, eiwitten die de genactiviteit reguleren en die fungeren als schakelaars die T-cellen sturen naar ofwel een aanhoudende functie ofwel uitputting.
Daartoe behoorden de twee transcriptiefactoren, ZSCAN20 en JDP2, die voorheen niet eerder in verband waren gebracht met T-celuitputting. Toen deze genen werden uitgeschakeld, herstelden uitgeputte T-cellen hun vermogen om tumoren te doden, terwijl ze tegelijkertijd hun immuungeheugen op lange termijn behielden.

Schakelaars

“We hebben specifieke genetische schakelaars in de T-cellen omgezet om te zien of we hun tumordodende functie konden herstellen zonder hun vermogen tot langdurige immuunbescherming aan te tasten”, zegt co-hoofdauteur H. Kay Chung, assistent-hoogleraar aan de universiteit van Noord Carolina (UNC). Chung begon dit onderzoek aan het Salkinstituut voordat ze bij UNC kwam werken. “We ontdekten dat het inderdaad mogelijk was om deze twee uitkomsten van elkaar te scheiden.”

De onderzoeksters zeggen dat de genetische atlas die ze hebben gemaakt, kan helpen bij het ontwerpen van krachtigere immuuncellen voor behandelingen zoals adoptieve celtransplantatie (ACT) en CAR T-celtherapie.
“Zodra we deze kaart hadden, konden we T-cellen veel duidelijkere instructies geven, waardoor ze de eigenschappen behouden die hen in staat stellen om kanker of infecties op de lange termijn te bestrijden, terwijl vermeden wordt dat ze uitgeput raken,” zegt Kaech. “Door deze twee programma’s te scheiden, kunnen we beginnen met het ontwerpen van afweercellen die zowel duurzaam als effectief zijn bij kanker en chronische infecties.” De ontdekking zou vooral belangrijk kunnen zijn voor de behandeling van vaste tumoren, waar immuunuitputting vaak het succes van de therapie beperkt.

De onderzoeksters willen nu geavanceerde experimentele technieken combineren met ki-gestuurde modellering. Hun doel is om veel preciezere genetische ‘recepten’ te ontwikkelen die T-cellen in specifieke functionele toestanden kunnen programmeren, waardoor de precisie van celtherapieën wordt verbeterd.
“Omdat genen samenwerken in complexe regulerende netwerken die moeilijk te ontcijferen zijn, zijn krachtige informatische hulpmiddelen essentieel om te bepalen welke regulatoren specifieke celtoestanden aansturen,” zegt medehoofdauteur Wei Wang, hoogleraar aan UC San Diego. “Deze studie laat zien dat we kunnen beginnen met het nauwkeurig manipuleren van het lot van immuuncellen en nieuwe mogelijkheden kunnen ontsluiten voor het verbeteren van immuuntherapieën.”

Bron: Science Daily