CAR-T-cellen (blauw) vallen kankercel aan (afb: SKI)

De CAR-T-cel-therapie lijkt vrij effectief, vooral tegen bloedkankers zoals leukemie, maar het grote (duurmakende) probleem is dat de afweercellen van de patiënt eerst moeten worden ‘geoogst’ (uit het lichaam gehaald), vervolgens genetisch moeten worden veranderd, vermeerderd en uiteindelijk weer moeten worden toegediend aan de patiënt. Het lijkt er nu op dat er methoden in ontwikkeling zijn die het mogelijk maken die afweercellen in het lichaam genetisch zo te veranderen dat ze de strijd met de kankercellen een goede kans op de ‘overwinning’ zullen maken, maar er is nog een hoop te bewijzen.
In de jaren ’90 hadden nog maar weinig wetenschappers fiducie in de effecten van ‘strijdbaar’ gemaakte afweercellen om kankercellen te doden. Ooit moest pionier Bruce Levine van de universiteit van Pennsylvania in die tijd daar een lezing over geven op de laatste dag van een congres in een onvindbaar zaaltje.
Nu staan de zaken er heel wat rooskleuriger voor maar er is nog steeds een hoge drempel. Deze behandeling is schreeuwend duur, maar ook maar mondjesmaat beschikbaar en de patiënten krijgen chemo voor de behandeling. Dat is alles bij elkaar erg omslachtig.
Al langer zouden sommige biotechnologiebedrijven een oplossing hebben. Ze kunnen T-cellen in het lichaam (in vivo in jargon) veranderen. Behandelingen die een gen voor het CAR-eiwit naar cellen in het bloed transporteren, zouden massaal geproduceerd kunnen worden en op aanvraag beschikbaar zijn tegen, theoretisch, een veel lagere prijs dan de huidige CAR-T-therapieën die nu honderduizenden euro’s per behandeling kost. Zo kocht AstraZeneca in maart voor zo’n eenmiljard euro het Belgische in-vivo CAR-T-bedrijf EsoBiotec, dat in januari zijn eerste menselijke proef met een in-vivo CAR-T-therapie was begonnen.

Veel van de in-vivo CAR-T-therapieën die in ontwikkeling zijn, zijn gebaseerd op het ex-vivohandboek (dus eerst afweercellen van de patiënt ‘oogsten’). Net als de goedgekeurde CAR-T-therapieën zijn in-vivo-behandelingen gericht op het vernietigen van witte bloedcellen (B-cellen) om zo de kankers te behandelen die zich in deze cellen vormen.
Net als bij de oude methode maken veel in-vivo-therapieën gebruik van een gemanipuleerde versie van een lentivirus om zich aan T-cellen te hechten en het gen voor het CAR-eiwit in het genoom van de cel binnen te loodsen, maar het genetisch veranderen van cellen in het lichaam is een buitengewoon lastig. Een belangrijke hinderpaal is hoe je juiste cellen bereikt en dan niet alleen een paar maar veel van die cellen.
In het lichaam delen veel cellen gemeenschappelijke receptoren, dus onderzoekers moeten manieren vinden om specifiek T-cellen aan te pakken of andere afweercellen die de strijd zouden kunnen aangaan. Elk bedrijf heeft zijn eigen aanpak ontwikkeld om dit probleem op te lossen en elk heeft zijn vector (het transportvirus) op verschillende manieren aangepast.

Chemo

Bij ex-vivo-benaderingen krijgen mensen chemotherapie vóór de CAR-T-behandeling om ongewijzigde T-cellen te elimineren en ruimte te maken voor de gemanipuleerde cellen om zich te delen. Het idee is om om ‘schoon schip’ te maken, maar met in-vivo-behandelingen zouden mensen de chemo vóór de behandeling achterwege kunnen laten. Dat zou chemotherapiegerelateerde bijwerkingen, zoals een groter risico op ontstekingen, elimineren. Het zou ook kunnen betekenen dat mensen die te ziek zijn om chemotherapie te ondergaan, toch in aanmerking kunnen komen voor CAR-T-therapie.

Het is echter niet duidelijk of in-vivo-CAR-T, toegediend via een virusvector, alle bijwerkingen van ex-vivo-benaderingen kan elimineren. Na infusie vermenigvuldigen CAR-T-cellen zich in het lichaam en geven ze chemicaliën af die het afweersysteem versterken. In sommige gevallen kunnen ze een ontstekingsstorm veroorzaken die ook wel cytokinestorm wordt genoemd.
Sommige onderzoekers vermoeden dat dit minder een probleem is met in-vivo-benaderingen. Dat komt doordat de genetisch veranderde T-cellen zich vermenigvuldigen in de aanwezigheid van andere afweercellen, waaronder cellen die kunnen helpen om een op hol geslagen afweerreactie af te remmen waardoor de bijwerkingen milder zouden kunnen zijn.

Zorgen

Toch blijven er zorgen. Het probleem is dat lentivirale vectoren het CAR-gen permanent integreren in het genoom van de T-cel. Elke keer dat de cel zich deelt ontstaan er meer CAR-T-cellen. Dat betekent dat T-cellen hun doelwitten lange tijd kunnen blijven aanvallen; in sommige gevallen zelfs jaren.

Hoewel dat een voordeel zou kunnen zijn, hebben onderzoekers weinig controle over waar het lentivirus het gen in het genoom invoegt. Als het op de verkeerde plek terechtkomt, kan dat leiden tot de vorming van secundaire kankers. Dat probleem is niet te voorkomen met in-vivotherapieën.
Een alternatief zou kunnen zijn om de afweercellen te voeren met RNA om bepaalde eiwitten tijdelijk aan te maken. Dan heb je verschillende doses nodig, maar dat zou dan de kans op langetermijneffecten van de therapie verkleinen (RNA raakt na een poosje ‘uitgewerkt’).
De vraag is dan hoe werkzaam die therapie dan nog is. Voorlopig zal er nog wel het een en ander onderzocht moeten worden en in klinische proeven bevestigd moeten worden voor die in-het-lijf-CAR-T-therapieën zullen kunnen worden toegepast.

Bron: Nature