Een opengewerkte mitochondrion

Nieuw onderzoek naar de oorzaken van de fatale spier ziekte amyotrofe laterale sclerose (ALS) opent mogelijk de deur naar vroegtijdige behandeling. De onderzoeksters zouden een ‘schuldige’ hebben kunnen aanwijzen bij verschillende mutaties die (kunnen) leiden tot de ziekte. Het lijkt er op dat de ziekte begint in de mitochondriën van zenuwcellen, nog voor de symptomen van de ziekte verschijnen. Vooralsnog is de ziekte niet of nauwelijks behandelbaar.
De dodelijke en vrij zeldzame ziekte ALS wordt gekenmerkt door het afsterven van zenuwcellen in onze hersenen en ruggenmerg, zogenaamde motorische zenuwcellen (ook wel motorneuronen genoemd), die al onze skeletspieren in het lichaam aansturen, wat leidt tot de afbraak van de spieren.

Mutaties veroorzaken de ziekte. Het was tot nu toe onbekend of verschillende mutaties ALS op dezelfde manier veroorzaken. Het was ook onbekend waarom sommige zenuwcellen gevoelig zijn en andere resistent.
Onderzoeksters van de Universiteit van Stockholm en het Britse dementieinstituut UK DRI van King’s College in Londen zouden erin geslaagd zijn een gemeenschappelijk element te hebben ontdekt voor verschillende genmutaties die de hersenziekte ALS kunnen veroorzaken. “We tonen aan dat de zenuwcellen, motorneuronen genaamd, die uiteindelijk afsterven bij ALS, kort na hun vorming problemen ondervinden”, zegt Eva Hedlund van de universiteit van Stockholm.
“We zagen de eerste tekenen van problemen in de energiefabriekjes van de cel, de mitochondriën, en ook in de manier waarop ze werden getransporteerd naar de lange uitlopers van de zenuwcellen, waar een grote behoefte is aan de energie die ze produceren.” De onderzoeksters constateerden dat deze problemen gemeenschappelijk waren voor alle ALS-mutaties, wat belangrijk zou kunnen zijn voor mogelijke behandelingen van de ziekte.
Ze maakten uit pluripotente stamcellen motorneuronen en interneuronen die met behulp van genschaar Cas9 en de CRISPR-methode de ALS-mutaties kregen. Motorneuronen (motorische zenuwcellen) zijn de hersencellen die worden aangetast (de beschermende myelinelaag op de celuitlopers wordt dan afgebroken). Interneuronen, schakelcellen, schijnen daar minder last van te hebben.
Vervolgens bepaalden de onderzoeksters de genexpressie van de cellen (welke genen zijn actief). Daaruit bleek dat de ALS-veroorzakende mutaties vooral in de motorische zenuwcellen actief waren en niet in de schakelcellen.
Dit gebeurde al heel vroeg, schrijft het persbericht, en dat was volledig onafhankelijk van de vraag of de ziekteveroorzakende gemuteerde eiwitten (FUS of TDP-43) zich op de verkeerde plaats in de cel bevonden. “Tot nu toe werd gedacht dat de verandering van de plaats waar de eiwitten zich in de cellen bevinden, de mislokalisatie, het eerst plaatsvindt”, zegt medehoofdauteur Marc-David Ruepp van het dementieinstituut.

Bij ALS werd aangenomen dat sommige problemen worden veroorzaakt door een functieverlies van een gemuteerd eiwit, terwijl andere problemen juist het gevolg zijn van het ontstaan ​​van een nieuwe, toxische functie die door de mutatie is verkregen. Volgens Hedlund is het echter niet altijd eenvoudig geweest om te achterhalen hoe het precies zit. Er is nog veel onbekend over het ontstaan van deze, overigens vrij zeldzame, ziekte. Door verschillende CRISPR-mutaties aan te brengen in het ALS-veroorzakende FUS-gen, zou nu voor het eerst zijn aangetoond dat de meeste fouten worden veroorzaakt door een nieuwe toxische eigenschap van het eiwit, niet door functieverlies.

Uitlopers

Een derde ontdekking was dat het transport van mitochondriën naar de axonen (de celuitlopers) radicaal werd beïnvloed bij ALS. Dit gebeurde onafhankelijk van de vraag of de ziekteverwekkende eiwitten zich op de verkeerde plaats in de cel bevonden. Hedland: “Een probleem, want er is een grote behoefte aan deze energiefabriekjes in de uitlopers van de zenuwcellen.”

“We proberen te begrijpen hoe deze vroege fouten ontstaan ​​in de gevoelige motorische zenuwcellen bij ALS en hoe dit de energieniveaus in de cellen, hun communicatie en de noodzakelijke contacten met spiervezels beïnvloedt. Wij geloven dat dit belangrijke sleutels zijn om te begrijpen hoe de synapsen tussen motorneuronen en spieren bij ALS verbroken worden en ook tot het identificeren van nieuwe aangrijpingspunten voor therapieën.”

Bron: Alpha Galileo