Wat de oorzaken voor de ziekte van Alzheimer zijn is nog steeds niet bekend, maar een van de APOE-varianten, APOE4, schijnt dragers een grotere kans op Alzheimer te geven dan dragers van de andere drie varianten. Nu lijkt het er op dat die ‘Alzheimer-variant’ ook grote invloed heeft op de aanmaak van myeline, een stof die ‘uitlopers’ (axonen) van zenuwcellen isoleert en ook zorgt voor een snelle overdracht van signalen tussen die cellen.
Myeline wordt aangemaakt door oligodendrocyten die in het centraal zenuwstelsel ‘hand- en spandiensten’ leveren. Zo’n ‘hulpcel’ drapeert de myeline ook rond die axonen van zenuwcellen. Uit proeven met muisjes zou zijn gebleken dat APOE4 een puinhoop maakt van die myelinebescherming.
Het APOE4-gen, of eigenlijk het daardoor gecodeerde eiwit, zorgt voor een veranderde verwerking van cholesterol in de hersens. Dat heeft weer tot gevolg dat de myeline-isolatie mankementen krijgt, met gevolgen voor de communicatie tussen de zenuwcellen.
Die defecten zouden kunnen leiden tot geheugen- en leerproblemen, stellen onderzoeksters rond Li-Huei Tsai van het MIT heel voorzichtig. Die zouden zijn op te lossen door middelen die de verwerking van cholesterol in de hersens weer in goede banen leiden.
Een enkel exemplaar van APOE4 zorgt ervoor dat de drager een drie keer hogere kans op Alzheimer heeft dan dragers van de andere varianten, bij twee APOE4-genen (een van de vader en een van de moeder) is de kans acht tot twaalf keer groter. Die variant zou wisselwerken met ophopingen van beta-amyloïde in de hersens van Alzheimerpatiënten. Die wisselwerkingen zouden echter niet het hele verhaal vertellen.

Tsai en de haren stellen in hun onderzoeksverslag dat APOE4  de oligodendrocyten er toe aanzet om cholesterol op de verkeerde plaatsen op te slaan. Dat verstoort de myelinering van de axonen door die cellen.
Dat soort veranderingen in de lipidehuishouding, cholesterol is een lipide (=vetachtige), heeft ook gevolgen voor andere cellen in de hersens zoals neuronen, hadden  Tsai en collega’s eerder al aannemelijk gemaakt. Met dit onderzoek komen daar dus ook de oligodendrocyten nog bij.

Bioinformaticus

Met behulp van bioinformaticus Manolis Kellis van het MIT, analyseerden de onderzoeksters het genactiviteitspatroon in de cellen van de voorhoofdskwab bij 32 overledenen met een of twee APOE4-genen en een Alzheimergeschiedenis in verschillende fases. Het bleek dat bij de cellen die waren ‘bezocht’ door APOE4 de vetstofwisseling of verschillende manieren scheef verliep, maar de verwerking van cholesterol in de oligodendrocyten was volgens Tsai wel de ernstigste afwijking van het functionele patroon.

Het bleek als de cellen met ten minste een APOE4-gen met een cyclodextrine werd behandeld om het cholesterol te verwijderen, de oligodendrocyten weer hun myeline-aanmaak op orde kregen. Bij muisjes met twee APOE4-genen spoelde cyclodextrine het cholesterol uit de hersens, verbeterde de instroom van cholesterol in de myelinelaag en verbeterden hun geestelijke vaardigheden.
Die resultaten leken op de ervaringen van een Alzheimerpatiënt die ook cyclodextrine innam in een speciaal onderzoek uit 2020, uitgevoerd door Cyclo Therapeutics. Daar zouden de verstandelijke functies in de achttien maanden van het onderzoek stabiel zijn gebleven.

Toch lijkt cyclodextrine niet het aangewezen middel om de om de lipidehuishouding in de hersens te repareren. “Dat is een soort mokerslag”, zegt Leyla Akay, medewerkster van Tsai. “Dat verwijdert cholesterol geheel uit de cellen.” Dit onderzoek heeft de relatie tussen Alzheimer en de veranderde verwerking van cholesterol vastgesteld. Cholesterol is belangrijk voor de hersens. Het lijkt er op of ‘we’ weer een stapje verder zijn naar het oplossen van een tot nut toe onontwarbaar probleem: Alzheimer.

Bron: Nature