Alu-sequenties behoren tot de familie van retrotransposons die zichzelf kopiëren en elders in het DNA inbouwen (afb: Wiki Commons)
Het lijkt er op dat steeds meer Alzheimer-onderzoekers zich afwenden van de hypothese dat de beta-amyloïdeplaques de oorzaak van de ziekte zijn. De vraag is dan natuurlijk meteen weer: wat dan? Onderzoekers van de Amerikaanse Duke-universiteit stelden in 2004 al de hypothese op dat de problemen begonnen in de mitochondriën, de krachtcentrales van de cel, en komen nu met het idee dat die weer samenhangen met de ontsporing van ‘springende’ stukjes DNA, de zogeheten alu-sequenties, de alu-neurodegeneratiehypothese.Zoals de meeste menselijke cellen zijn zenuwcellen afhankelijk van de mitochondriën voor hun gezondheid. Zenuwcellen delen in het algemeen niet en worden dus ook niet vervangen als er iets mis mee is. Bij Alzheimer, is nu een denkrichting, zouden de mitochondriën niet goed meer werken, waardoor die, uiteindelijk, sterven. Hoe mitochondriën achteruitgaan is echter vrijwel niet bekend.
Van de meeste mitochondriale eiwitten bevindt het bijbehorende gen in de celkern. De mitochondriën hebben overigens zelf ook een eigen DNA. In 2009 vond onderzoeker Allen Roses (inmiddels overleden) een niet-coderend deel in het gen TOMM40 dat in lengte varieert. Roses en zijn medeonderzoekers kwamen er achter dat de lengte van dat gebiedje een aanwijzing is over het risico van een persoon om Alzheimer te krijgen en ook op welke leeftijd.
Medeonderzoeker Peter Larsen vroeg zich af of de lengtevariatie in TOMM40 slechts een deel van het verhaal is. Hij analyseerde het overeenkomende gengebied bij grijze muislemuren (kleine aapachtigen), waarvan bekend was dat ze op oudere leeftijd beta-amyloïdeplaques en andere Alzheimerverschijnselen kunnen krijgen. Hij vond dat het gengebied bij muislemuren, niet bij andere lemuursoorten, is vergeven van de korte alu-sequenties.
Alusequenties zouden alleen bij primaten worden gevonden en behoren tot de familie van de zogeheten retrotransposons, de ‘springende genen’. Retrotransposons kopiëren zichzelf en bouwen die kopie op een andere plek in het DNA in. Als die alu-sequenties op de een of andere manier het aflezen van het gen en daarmee de aanmaak van een eiwit verstoren, redeneerde de onderzoeker, dan zou dat wel eens een verklaring kunnen zijn waardoor de mitochondriën in zenuwcellen niet goed meer werken.
Tweesnijdend zwaard
“Alu-sequenties vormen een tweesnijdend zwaard”, stel Larsen. “Ooit werden ze beschouwd als ‘zelfzuchtig’ of als troep-DNA, maar ze worden nu beschouwd als een belangrijke bijdrage aan de complexiteit en veelzijdigheid van het menselijke brein. Ze kunnen nieuwe en nuttige functies creëren. Ze hebben de geestelijke vermogens van mensen helpen ontwikkelen, maar misschien met de keerzijde dat ze de zenuwcel kwetsbaarder maakt naarmate die ouder wordt.”
Als de onderzoekers rondkeken in het menselijke genoom, dan zagen ze dat alu’s zich bij voorkeur ophouden in en rond genen die wezenlijk zijn voor de mitochondriën. Die alu’s worden meestal in toom gehouden door methylgroepen die zich aan de buitenkant van het DNA binden en daarmee het ‘springen’ voorkomen. Die methylgroepen zijn ook wezenlijk voor de genactiviteit. Bij het ouder worden veranderen de methyleringspatronen van het DNA, waardoor alu-sequenties weer ‘wakker kunnen worden’, denkt Larsen.
TOMM40
Het TOMM40-gen codeert voor een tonvormig eiwit dat zijn functie heeft in het buitenmembraan van de mitochondriën. Dat eiwit vormt een doorgang voor moleculen, met inbegrip van een voorloper van beta-amyloïde, de mitochondriën in. Larsen gebruikte een ruimtelijk model om aannemelijk te maken dat alu-invoegingen in het TOMM40-gen ervoor kunnen zorgen dat het tonvormige eiwit verkeerd vouwt. Daardoor zou de aanvoer dichtslibben en de mitochondriën niet meer functioneren.
Dergelijke processen zouden zich afspelen voordat de amyloïdeplaques ontstaan. In die fase zou medisch kunnen worden ingegrepen met, bijvoorbeeld, nieuwe geneesmiddelen. Probleem is daarbij waarschijnlijk dat dan nog niemand ziet of kan weten dat de persoon in kwestie het begin van Alzheimer heeft.
TOMM40 is maar een voorbeeld, denken de onderzoekers. Mogelijk dat alu-sequenties ook andere genen op een ongunstige manier veranderen, waardoor andere hersenziektes ontstaan. De onderzoekers denken dan aan de ziekte van Parkinson, van Huntington of de spierziekte amyotrofe laterale sclerose (ALS). “We moeten buiten de gebaande paden treden als we deze ziektes willen behandelen”, zegt Larsen.
Bron: Science Daily