In maart 2022 wisten Chinese onderzoekers een ringRNA te synthetiseren tegen het coronavirus (afb: univ. van Peking/ Wensheng Wei et. al)
RNA-vaccins hebben furore gemaakt als bestrijders van de coronaziekte (dat heeft ook al een Nobelprijs opgeleverd), maar het probleem is dat die RNA-moleculen maar kort leven. Binnen een paar uur knabbelen enzymen die enkelstrengige moleculen aan stukken en functioneren ze niet meer. Zouden ringvormige RNA-moleculen niet een oplossing kunnen zijn voor dat (relatieve) tekort? Daar zitten geen eindjes aan waar die enzymen hun tanden in kunnen zetten? In theorie wel, maar vooralsnog moeten die ringRNA’s zich eerst maar bewijzen.
Je kunt je natuurlijk afvragen of je hier met een probleem te maken hebt. De korte levensduur van RNA’s is niet echt een probleem. Ze hoeven maar even te functioneren en het ons afweersysteem wordt gealarmeerd en gaat aan de slag. Voor het voorkomen van van een ernstige vorm van de coronaziekte is dat dus geen probleem, maar wel voor een hoop andere mogelijke toepassingen. Dan zou ringvormig RNA een oplossing (kunnen) zijn. Bovendien zou de dosering kunnen worden verlaagd (met hetzelfde effect).
En schijnt veel interesse te zijn voor ringRNA, maar de ontwikkeling zou nog ver af zijn van een ‘revolutie’. Het is ook niet duidelijk of die langlevende RNA’s zouden kunnen concurreren met technieken als conventionele of geavanceerde gentherapieën. Minpunt van die laatste technieken is dat ze vaak erg duur zijn.
RingRNA’s bestaan ook in de natuur. Zo maken planten ze en zijn er virussen met ringvorming RNA werd in 1976 ontdekt, maar ze zijn die ook gevonden in zoogdieren zoals de mens.
Pas zo’n dikke tien jaar geleden werd enigszins duidelijk wat de rol van die ringRNA’s is in het spel van het leven: ze binden aan regelmoleculen om de genexpressie (de aanmaak van eiwitten) te beïnvloeden. Zoiets kan natuurlijk iets betekenen voor de behandeling van ziektes. Dan is het ook aardig om te weten hoe je die dingen maakt.
‘Terugsplitsen’
In cellen ontstaan die ringRNA’s doordat boodschapper-RNA (bRNA) een wat afwijkende bewerking ondergaat dat terugsplitsen wordt genoemd (splitsen in dit geval is een manier om, net als bij het aan elkaar koppelen van stukken touw, het bRNA te herstructureren zodat het kan dienen als mal voor eiwitten in de ribosomen). Bij dat splitsen worden de niet-coderende delen eruit gesneden, maar soms gebeurt er iets anders en vouwt het RNA zich dubbel en vormt een ring. Dat proces vindt plaats met behulp van bepaalde eiwitten.
Het heeft even geduurd voordat onderzoekers dat ook in het lab voor elkaar kregen en in 1995 vonden onderzoekers van de universiteit van Colorado een manier uit om op basis daarvan eiwitten te synthetiseren. Probleem was alleen dat daarmee alleen korte sequenties (kleine ringen) en dus korte eiwitten (peptiden) waren te maken. Daar hebben onderzoekers twintig jaar tegenaan gehikt.
Uiteindelijk is daar ook een oplossing voor gekomen en het bleek bij muisjes dat die ringRNA’s dagen achter elkaar actief bleven, waarbij lineair RNA het hooguit 24 uur volhield. Nu schijnt het zelfs mogelijk te zijn om ringRNA’s bestaand uit 12 000 nucleotiden te maken, genoeg voor de aanmaak van functionele eiwitten. Er zijn bedrijven die experimenteren met het aanmaken van ringRNA’s door bacteriën. Die doen dan het ‘vuile werk’.
Helpen ze ook?
Het is natuurlijk allemaal leuk en aardig, maar helpen die ringRNA’s dan ook? Dat schijnt dan weer af te hangen hoe je die ringen maakt. Ook schijnt het nauw te luisteren wat de zuiverheid betreft. Andere bijproducten kunnen het proces verstoren.
Er is al geprobeerd ringRNA te gebruiken als coronavaccin. Proefnemingen daarmee zagen er veelbelovend uit. Een van de voordelen zou zijn dat je het RNA-vaccin niet bij lage temperaturen hoeft te bewaren. Dat ringRNA-vaccin wordt nu uitgeprobeerd op mensen. Het zou voor het eerst zijn dat ringRNA-vaccins op mensen zouden zijn getest.
Het volgend jaar zouden ringRNA-vaccins worden getest bij andere ziektes, waaronder kankers door het Chinese bedrijfSuzhou CureMed. Daarbij zou het onder meer gaan over ringRNA’s voor de aanmaak van het signaaleiwit interleukine-12 dat bepaalde T-cellen (dodercellen) activeert.
Synthetische ringRNA’s zouden ook meer kunnen doen dan coderen voor therapeutische eiwitten. Ze zouden, vervormd, ook dienst kunnen doen als antilichaam dat zich direct bindt aan de ziekteverwekkers (een zogeheten aptameer). Ze kunnen verschillende soorten regelmoleculen vangen en vernietigen, waardoor ze effectief uit de celomgeving worden verwijderd. Ze kunnen ook fungeren als genexpressieregelaars of als gidsmoleculen voor RNA-bewerkingen, maar de aanmaak van eiwitten lijkt vooralsnog de belangrijkste toepassing. We horen er vast meer van.
Bron: Nature