Het gidsenzym ScURA zorgt ervoor dat ook cellen met gestoorde mitochondrionfuncties gewoon kunnen delen (afb: José Antonio Enríquez et al./Nature Metabolism)
Nucleotidesyn-these – de aan-maak van de bouwstenen van de kernzuren DNA en RNA – is essentieel voor celgroei en -deling. In de meeste dierlijke cellen is dit proces nauw verbonden met goed fun-ctionerende mitochondriën, de organellen die verantwoordelijk zijn voor celademhaling en (daarmee de) energieproductie. Wanneer de mitochondriale ademhaling faalt, een veelvoorkomend kenmerk van mitochondriale ziekten en verschillende vormen van kanker, verliezen cellen het vermogen om normaal te delen. Nieuw onderzoek toont nu aan dat het gistgen ScURA die aanmaak weer op gang brengt.
Een groep José Antonio Enríquez van hart- en bloedvatcentrum Carlos III (CNIC) en het Spaanse netwerk voor onderzoek naar kwetsbaarheid en gezond ouder worden (CIBERFES) heeft experimenteel de nucleotidesynthese losgekoppeld van de mitochondriale activiteit met behulp van ScURA, een van gist afgeleid genetisch hulpmiddel dat nu beschikbaar is voor de onderzoeksgemeenschap en nieuwe mogelijkheden biedt voor onderzoek naar de celstofwisseling. De studie zou nieuw licht werpen op de rol van mitochondriën bij zeldzame ziekten en kanker.
In complexe organismen zoals de mens is ademhaling essentieel voor het opwekken van de energie die nodig is om te leven. De mitochondriën in onze cellen gebruiken zuurstof om vitale celprocessen in stand te houden. Daarentegen kunnen sommige organismen zoals biergist (Saccharomyces cerevisiae) overleven zonder zuurstof en hebben ze alternatieve metabolische routes ontwikkeld om de moleculaire bouwstenen te produceren die nodig zijn voor de synthese van RNA en DNA.
Voortbouwend op deze observatie vonden de onderzoekers een gistenzym dat de nucleotidesynthese onafhankelijk van mitochondriale ademhaling kan katalyseren. In plaats van zuurstof gebruikt dit enzym fumaraat, een stofwisselingsproduct afkomstig van voedingsstoffen. Ze extraheerden het gen dat codeert voor dit enzym, genaamd ScURA, uit gist en sluisden het menselijke cellen binnen.
In tegenstelling tot cellen van gezonde mensen kunnen de van patiënten afgeleide cellen die in het onderzoek werden gebruikt, niet groeien onder standaard laboratoriumomstandigheden omdat ze extra supplementen met voedingsstoffen en DNA-voorlopers nodig hebben. Toen onderzoekers van CNIC ScURA in deze zieke cellen introduceerden, ontdekten ze dat de cellen onder normale omstandigheden konden groeien, net als cellen van gezonde mensen.
Opvallend
De resultaten waren opvallend. Menselijke cellen die ScURA tot expressie brachten, bleven DNA en RNA produceren, zelfs wanneer de mitochondriale ademhalingsketen geblokkeerd was. In tegenstelling tot het overeenkomstige menselijke enzym, dat fysiek aan de mitochondriën is gekoppeld, werkt de gistversie in het cytosol (vloeistof tussen de cellen) en gebruikt een andere metabolische route.
De onderzoekers ontdekten ook dat ScURA cellen hielp hun voedingsstoffen efficiënter te gebruiken zonder andere essentiële celfuncties te verstoren; een belangrijke eerste stap naar het ambitieuzere doel om de levens van mensen met mitochondriale aandoeningen te verbeteren. Enriquez: “Mitochondriën produceren niet alleen energie, ze bepalen ook fundamentele processen zoals DNA-synthese. Ons onderzoek toont aan dat als we een cel een alternatieve route bieden om nucleotiden aan te maken, we de celdeling kunnen behouden, zelfs wanneer de mitochondriale ademhaling faalt.”
Mitochondriale ziekten zijn ernstig en vaak onbehandelbaar. In het laboratorium hebben cellen met een verstoorde mitochondriale ademhaling externe supplementen nodig om te delen. Toen de onderzoekers echter ScURA in deze cellen inbrachten, deelden ze onder standaardomstandigheden op dezelfde manier als gezonde cellen.
Een van de belangrijkste bevindingen van de studie is dat met ScURA gemodificeerde cellen kunnen groeien zonder uridinetoevoeging, een veelgebruikte strategie in laboratoria om mitochondriale defecten te compenseren. Bovendien herstelt de nieuwe aanpak de celdeling in verschillende experimentele modellen van mitochondriale ziekten, waaronder die welke veroorzaakt worden door ernstige mutaties in essentiële complexen van de ademhalingsketen.
Volgens eerste auteur Andrea Curtabbi (CNIC) stelt deze methode ons voor het eerst in staat om de directe effecten van mitochondriale disfunctie op de nucleotidesynthese duidelijk te scheiden van andere stofwisselingsveranderingen.
De onderzoekers willen hun studieterrein nu uitbreiden naar andere ziektes en deze aanpak te optimaliseren voor preklinisch onderzoek. Mogelijk dat de aanpak ook iets voor de bestrijding van kanker kan betekenen. Overigens zal deze aanpak de andere prolemen die samenhangen met disfunctionele mitochondriën niet oplossen, dunkt me (=as).
Bron: phys.org/em>