DNA-breuk (afb: quantamagazine.org )

Dat je hersens een bijzonder orgaan zijn (?) staat buiten kijf, maar het lijkt steeds gekker te worden. Nieuw onderzoek zou hebben aangetoond (aannemelijk hebben gemaakt) dat het DNA in neuronen in stukken breekt om bepaalde genen die te maken hebben met leren en geheugen snel te laten aanmaken. Normaal worden breuken in de dubbele DNA-streng geassocieerd met hersenziektes, veroudering en kanker, maar in dit geval helpen die ons snel te reageren op nieuwe omstandigheden (zo lijkt het).
Als je door iets of iemand bedreigd wordt moeten je hersens snel reageren. Daarbij spelen die DNA-breuken kennelijk een belangrijke rol. Daarbij breekt dat immens lange DNA-molecuul en wordt weer, als het goed is, netjes opgebouwd. Het lijkt er op dat dat breken van DNA behoort tot de normale procedure. Die ontdekking zou dan gevolgen (kunnen) hebben voor het inzicht in ziektes, veroudering en ook hoe het genoom’gedrag’.
Dubbele DNA-breuken zijn veel gevaarlijker dan de breuk van een van de twee DNA-strengen. Bij de laatste heb je nog een kopie (of eigenlijk een spiegelbeeld) van hoe het DNA er daar ter plekke uitziet. Dubbele breuken worden dan ook geassocieerd met narigheid zoals kanker, hersenziektes en veroudering.
Toch schijnt al lang bekend te zijn dat DNA-breuken soms ook een positieve rol spelen. Bij celdeling worden de twee DNA-strengen ‘ontkoppeld’ en gekopieerd (duplicatie). In een zich ontwikkelend afweersysteem worden stukjes DNA wat door elkaar geschud (gerecombineerd) om het repertoire aan antilichamen te kunnen uitbreiden. Dubbele DNA-breuken zouden zich ook voordoen in de ontwikkeling van het neurale systeem of om bepaalde genen te activeren. Dat zouden echter de uitzonderingen op de regel zijn dat dubbele DNA-breuken narigheid opleveren.

Die regel is sedert 2015 wat minder regel geworden. Toen publiceerden Li-Huei Tsai van het MIT en medeonderzoeksters een onderzoek dat een vervolg was op een studie naar dubbele DNA-breuk bij Alzheimer. Tot hun verbazing zagen de onderzoeksters dat DNA-breuk in neuronen in een kweek gestimuleerd kan worden. Door die breuken bleek de activiteit van negen genen snel toe te nemen. Die hadden alle relatie met leren en geheugen.

Wezenlijk

Die dubbele breuken leken wezenlijk te zijn voor de regulering van de activiteit van genen die voor hersencellen belangrijk zijn. Tsai en de haren veronderstelden dat door die breuken enzymen vrij kwamen die vast zouden zitten op stukken DNA, waardoor genen in de buurt van die breuk snel kunnen worden gekopieerd (op boodschapper-RNA). Die veronderstelling werd niet door iedereen als zoete koek geslikt. Tsai: “Mensen vinden het moeilijk dubbele breuken te erkennen als fysiologisch belangrijk.”
De Australische postdoc Paul Marshall van de universiteit in Queensland had daar geen moeite mee en wierp zich, samen met enkele collega’s, op dit onderwerp. Zij concludeerden dat de onderzoeksters het goed hadden gezien. De breuken werden gevolgd door twee golven van gentranscriptie: een onmiddellijke en een een paar uur later.

Marshall en de zijnen stelden een tweestapsmechanisme voor ter verklaring van het fenomeen. Als DNA breekt dan komen bepaalde enzymen vrij voor de transciptie (zoals Tsai voorstelde). De breukplek wordt gemarkeerd met een methylgroep. Als de reparatie wordt ingezet wordt die ‘vlag’ verwijderd, waardoor andere enzymen vrijkomen en de tweede transcriptieronde begint. Marshall: “De breuk is niet alleen een aanzet maar die is ook een markering en die markering zorgt dat bepaalde regel- en gidsmachinerie daarheen wordt geleid.”
In hun jongste publicatie laten Tsai en de haren zien dat dit mechanisme voor genactivering leidend is in het brein. Dit keer werkten de onderzoeksters niet met celkweken maar met levende muisjes die met ‘harde hand’ (schokken) moesten leren zich te oriënteren. Als gekeken werd welke genen in de voorhoofdskwab en de hippocampus betrokken waren bij de dubbele breuken van de ‘geschokte’ muisjes dan bleken dat er honderden te zijn. Die waren alle betrokken bij (synaptische) processen die met geheugen te maken hebben.
Minstens zo interessant is dat die dubbele breuken ook voorkwamen bij muisjes die geen schokken hadden gekregen. “Kennelijk gebeurt dat normaal in de hersens”, zegt neurowetenschapper Timothy Jarome, die niet bij dit onderzoek betrokken is. “Dat is voor mij het opmerkelijkste, aangezien dat altijd gebeurt”.

De onderzoeksters vonden ook dubbele DNA-breuken in andere hersencellen dan neuronen, de gliacellen. Daarin worden andere genen ‘aangesproken’. Het lijkt er daarmee op dat die cellen een rol spelen bij de vorming en opslag van herinneringen. DNA-breuken zouden ook in andere celtypen een rol spelen. Jarome: “Die komen waarschijnlijk vaker voor dan we denken.”

Riskant spel

Zelfs als dubbele DNA-breuken zinnig zijn voor een snelle reactie van cellen dan is dat toch een riskant spel. Als die breuken steeds op dezelfde plek plaatsvinden en die breuken worden niet goed gerepareerd dan kan dat gevaarlijk worden. In ieder geval gaat er dan informatie verloren. Kortom die breuken kunnen dan leiden tot narigheid.
Dat herstelmechanisme lijkt zeer doelmatig te zijn, maar dat verandert met het stijgen der jaren. Tsai, Marshall e.a. gaan nu verder onderzoeken of dit mechanisme misschien iets te maken heeft met het ontstaan van Alzheimer, kanker of andere hersenziektes. Ze gaan ook onderzoeken of die dubbele DNA-breuk bij andere celtypen dan zenuwcellen aan de orde is.

Marshall stelt ook dat verandering van DNA niet noodzakelijkerwijs slecht is. “Als je het (DNA-)sjabloon gebruikt dan verander je dat. Dat is niet per se slecht.”
Niet iedereen in het vakgebied accepteert de (positieve) rol van DNA-breuken als middel van genactivering, maar Marshall hoopt dat het recente werk de deur opent om dieper te graven en meer mensen over de streep zouden kunnen trekken.

Bron: quantamagazine.org