Een voorbeeld van zo’n DARPin (afb: Dötschlab)

Het eiwit p53 is in veel kankercellen gemuteerd, waardoor het zijn beschermende functie tegen tumorvorming niet meer kan uitoefenen. Wetenschappers van de Goethe-universiteit in Frankfurt en de universiteiten van Marburg, Keulen en Zürich zouden er nu in geslaagd zijn een type mini-antilichaam (zogeheten DARPins) te ontwikkelen dat de antikankerfunctionaliteit van p53 herstelt. In het lab lukte dat, althans.
Deze mini-antilichamen zouden veel p53-mutanten kunnen stabiliseren, stellen de onderzoekers, en zouden daarmee een ​​veelbelovende kandidaat zijn voor een geneesmiddel tegen een breed scala aan kankers. Voorlopig is er meer onderzoek nodig vooraleer deze aanpak ook echt kan worden ingezet.

Elk jaar krijgen 20 miljoen mensen wereldwijd de diagnose kanker. Een grote verscheidenheid aan organen wordt aangetast en de verschillende soorten kanker variëren ook aanzienlijk op cellulair en moleculair niveau.
In ongeveer de helft van alle gevallen is het eiwit p53, bekend als de ‘bewaker van het genoom’ , echter gemuteerd. Dit eiwit speelt een centrale rol bij tumoronderdrukking (officieel wordt het zelfs het ’tumoreiwit’ genoemd, wat (mij=as) een valse voorstelling van zijn functie geeft), doordat het ervoor zorgt dat DNA-schade in gezonde cellen wordt herkend en hersteld.
Als dit mislukt, wordt de aangetaste cel selectief opgeruimd door middel van apoptose, een cruciale bescherming tegen kanker. Omgekeerd kunnen cellen zich vaak alleen tot kankercellen ontwikkelen als het p53-eiwit door een mutatie is geïnactiveerd. In veel gevallen maakt de mutatie het eiwit instabiel, waardoor het zijn functionele structuur verliest.

Vanwege het grote belang van p53 zoeken onderzoekers al decennia naar therapeutische benaderingen om dergelijke p53-mutanten te reactiveren, in de hoop kankercellen selectief te doden. Onderzoekers van het universitair ziekenhuis van Frankfurt hebben, bijvoorbeeld, momenteel bekeken of p53 in eierstokkanker kan worden hersteld door intacte boodschapper-RNA-‘blauwdrukken’ (de ‘mal’ voor het p53-eiwit) te introduceren. Het b-RNA wordt verpakt in lipide nanodeeltjes, een technologie die een doorbraak beleefde bij de ontwikkeling van vaccins tegen de coronaziekte.

Andere benaderingen richten zich op het stabiliseren van het gemuteerde p53, zodat het zijn functie kan hervatten. Onlangs werd een eerste klinisch succes gemeld voor de stof rezatapopt, die een specifieke mutatie in p53 reactiveert en zo de groei van tumoren met precies die mutatie remt. Het probleem is alleen dat er tot nu toe meer dan 2000 verschillende mutaties in tumoren beschreven. Slechts een klein deel daarvan is toegankelijk voor kleine moleculen zoals rezatapopt.

DARPins

Een onderzoeksgroep van de Goethe-universiteit Frankfurt, de Philipps-universiteit in Marburg, de universiteit van Keulen en de universiteit van Zürich heeft nu een nieuwe methode ontwikkeld om een ​​groot aantal p53-mutanten in het laboratorium te reactiveren, stelt het persbericht. Ik=as denk dan: zo’n mutant maakt toch een mutant (=niet-werkzaam) eiwit aan? Dus: hoezo reactiveren? Ik kan het artikel niet lezen dus ook niet uitvissen hoe dat zit.

Afijn. Het consortium richt zich hiervoor niet op de synthese van kleine moleculen, maar op de ontwikkeling van kleine eiwitten, zogenaamde DARPins, die, net als miniatuurantilichamen, met hoge selectiviteit en affiniteit aan p53 binden. De wetenschappers konden aantonen dat deze binding ervoor zorgt dat een groot aantal p53-mutanten voldoende stabiliteit terugkrijgt, waardoor de p53-functionaliteit wordt gereactiveerd.

Volker Dötsch van het Instituut voor biofysische scheikunde aan de Goethe-universiteit zegt dat het grote voordeel van onze aanpak is dat een van deze miniatuurantilichamen niet slechts één specifieke p53-mutant stabiliseert, maar vele verschillende. “Dit betekent dat het potentieel ingezet kan worden tegen diverse soorten tumoren. Het betekent ook dat er waarschijnlijk geen specifiek geneesmiddel ontwikkeld hoeft te worden voor elke mutant.”

Antilichamen worden al lange tijd met succes gebruikt in de kankertherapieën, maar tot nu toe uitsluitend voor binding aan doeleiwitten buiten de cel. Deze aanpak zou een nieuwe weg openen en perspectief bieden voor het gebruik van eiwitten binnen de cel. “Onze p53-reactiverende DARPins zouden in de toekomst rechtstreeks in tumorcellen kunnen worden gebracht via corresponderende b-RNA-blauwdrukken verpakt in lipide nanodeeltjes”, zegt medeonderzoeker Andreas Jörger. De onderzoekers zijn nu van plan deze technologie verder te ontwikkelen voor de therapeutische toepassing.

Bron: idw-online.de