Basisstructuur van antilichamen. N is het amino-uiteinde en C is het koolstofuiteinde van de keten. Rood zijn de disulfidebruggen (afb: WikiMedia Commons)
Ons DNA verschilt van persoon tot persoon op duizenden plaatsen. Dat betekent met (ongeveer) hetzelfde gen (ietwat) afwijkende eiwitten produceren en dat kan in sommige gevallen leiden dat bepaalde op antilichaamtherapieën niet effectief zijn. Die behandelingen worden vaak gebruikt voor veel ziektes, maar die slaan daardoor niet bij iedereen ook aan. Dat percentage ligt rond de 1%, maar het gaat vaak om dure behandelingen zoals de CAR-T-celtherapie.
Of het nu gaat om kanker, reuma of multiple sclerose, antilichamen herkennen ziekteverwekkers en worden daardoor ook veel gebruikt in immuuntherapieën. Die herkennen zeer specifieke structuren en binden zich eraan. Ze kunnen, bijvoorbeeld, medicijnen precies naar de juiste doelstructuur in het lichaam brengen. Individuele verschillen in genetische samenstelling kunnen ervoor zorgen dat op antilichaamtherapieën bij sommige mensen niet werken.
Onderzoeksters onder aanvoering van Rosalba Lepore en Lukas Jeker van de universiteit van Bazel analyseerde genoomsequenties van duizenden mensen uit eerder gepubliceerde studies met behulp van computerondersteunde methoden. Variaties in het genoom kunnen leiden tot (licht) afwijkende aminozuurvolgordes (aminozuren zijn de bouwstenen van eiwitten). De onderzoeksters richtten zich op aminozuren op de bindingsplaatsen van gevestigde antilichaamtherapieën: de epitopen.
Een enkel afwijkend aminozuur in een epitoop kan voorkomen dat het antilichaam zich bindt. Lepore en de haren onderzochten de bindingsplaatsen van 87 therapeutische antilichamen, die onder andere worden gebruikt bij kankertherapieën en voor auto-immuunziekten.
Ze ontdekten een verrassend groot aantal natuurlijk voorkomende variaties in de aminozuursequentie van epitopen. Lepore: “Deze variaties dragen op zichzelf niet bij aan de ziekte. De meeste ervan belemmeren ook de functie van het betreffende eiwit niet, maar ze kunnen de therapie wel onwerkzaam maken.”
Met behulp van rekenmodellen becijferden de onderzoeksters welke varianten de binding van antilichamen konden belemmeren. Vervolgens testten ze de voorspellingen voor vier medisch belangrijke doelwiteiwitten en de bijbehorende antilichamen. Voor elk van de geanalyseerde eiwitten testten ze verschillende therapeutische antilichamen. Laboratoriumexperimenten toonden aan dat vaak één antilichaam niet meer kon binden, terwijl een ander antilichaam, dat zich aan een iets andere plek op het doelwiteiwit hechtte, dat wel kon.
Relatief klein
Hoewel het percentage patiënten bij wie een dergelijke variant voorkomt en de effectiviteit van de therapie belemmert relatief klein is, minder dan één op de honderd mensen voor de meeste varianten, is Jeker ervan overtuigd: “Het is belangrijk dat artsen met dit aspect rekening houden wanneer een therapie niet effectief is.”
Dat heeft er mee te maken dat antilichaamtherapieën erg duur zijn zoals CAR-T-cellen, die worden gebruikt voor de behandeling van bepaalde vormen van kanker. “Een genetische test om te bepalen of de therapie überhaupt effectief kan zijn, zou in vergelijking daarmee een kleine kostenpost zijn”, zegt medeonderzoekster Romina Marone. “Dit is ook relevant voor nieuwe therapieën. Voor klinische studies kan het nuttig zijn om eerst de bindingsplaats van de antilichaamtherapie bij de deelnemers te testen.”
Ook constateerden de onderzoekstersdat bepaalde varianten in doelwiteiwitten in sommige regio’s zeee zelden voorkomen, maar in andere delen van de wereld wel relevant zijn. Lepore: “Er zijn nog steeds veel minder genoomsequentiegegevens beschikbaar voor sommige regio’s van de wereld dan voor Europa of Noord-Amerika. Daardoor missen we mogelijk een concentratie van dergelijke therapierelevante varianten in bepaalde bevolkingsgroepen.” Meer onderzoek is nodig (dus).
Bron: idw-online.de