Michael Elowitz (afb: quantamagazine.org)

Cellen communiceren met elkaar. Die communicatie is wezenlijk voor het overleven van een organisme maar hoe dat precies gebeurt is nog verre van duidelijk. Het lijkt in ieder geval niet op de simpele manier waarop elektronische schakelingen werken. De manier is aanzienlijk ingewikkelder. Het antwoord op de bovenstaande vraag luid dan ook: weinig (veel te weinig). Eiwitten ‘doen het’ met veel meer andere eiwitten dan tot nu toe voor mogelijk is gehouden. Ze zijn nogal ‘overspelig’
Vooral bij hersencellen worden vaak vergelijkingen gebezigd met elektronische systemen, maar eigenlijk raken die kant kant noch wal. In 2000 presteerde Michael Elowitz, toen student aan de Princeton-universiteit, iets opmerkelijks. Hij zou een van de eersten zijn geweest die een functionerend circuit ‘bouwde’ in een levende cel van een Escherichia coli-bacterie. Dat ‘circuit’ stuurde de aanmaak van een fluorescerend eiwit net als een oscillator in een elektronische schakeling.
Dat werd als snel de ‘logica’ van het leven genoemd (Nobelprijswinnaar François Jacob), maar het lullige was dat dat ‘circuit’ alleen maar werkte in de simpele bacteriecellen en niet in de veel complexere eukaryote cellen (cellen met kern). “In bacteriën regelen eiwitten dingen”, zei de systeembioloog Angela DePace van Harvard, “maar in complexere organismen werken veel meer eiwitten samen op een analoge manier.”

Recent hebben Elowitz en collega’s eens wat beter gekeken naar de wisselwerkingen tussen eiwitten in een signaalroute die zorgt voor de ontwikkeling van een embryo. Daarbij zagen ze een glimp van de razende ingewikkeldheid van het leven. Die route is vergeven van moleculair ‘overspel’, waarbij moleculen het op allerlei manieren met elkaar doen. Het lijkt ondoenlijk dat die chaotische baltsdans in staat is een signaal af te geven dat het lot van een cel bepaalt.
Die warboel schijnt echter eerder norm dan uitzondering te zijn. In feite zou het de oorzaak zijn dat er zoiets als leven bestaat. Elowitz: “Celcommunicatie met hun families van ‘overspelige’, wisselwerkende liganden en receptoren lijkt een rotzooi en de gebruikte architectuur is het tegenovergestelde van wat synthetisch biologen zouden willen ontwerpen.”

Chaos

Toch is die chaos in werkelijkheid een geavanceerd, signaalverwerkend systeem dat informatie betrouwbaar en efficiënt verzamelt en verwerkt uit een wirwar van signaalmoleculen. Elowitz: “Als we die taal begrijpen zouden we de zaken veel preciezer kunnen sturen dan nu.”

Het begrip hoe die ‘chaos’ in elkaar steekt zou ons kunnen leren hoe levende systemen in staat zijn in een onvoorspelbare omgeving te overleven en hoe die willekeur de evolutie mogelijk maakt in plaats van dwars zit. Ook zou het kunnen verklaren waarom we zo’n moeite hebben met de ontwikkeling van efficiënte geneesmiddelen.
Elektronica is keurig en rechtlijnig dat lijkt niet op hoe cellen eruit zien en functioneren. In een cel is het een wildebomenbos van allerlei orgaantjes en vele moleculen met elk hun eigen ‘doelen’. Toch werkt dat.
De traditionele verklaring is dat eiwitten die elkaar ontmoeten niks van elkaar moeten hebben. Pas als een eiwit zijn ‘doelwit’ vindt aan de hand van diens ‘uiterlijk’ (dat past) gebeurt er wat. Die moleculaire herkenning houdt de communicatielijnen overzichtelijk, is (was?) het idee.
Het vervelende is dat dat idee niet klopt. Eiwitten herkennen wel moleculen, maar sommige voor eukaryote cellen wezenlijke eiwitten zijn veel minder kieskeurig. Neem nu eens de familie van groeifactoren, de BMP’s. Die bepalen hoe cellen zich vermeerderen en differentiëren (om hun uiteindelijke functie te krijgen) door bepaalde genen in- en uit te schakelen.
BPM’s hebben te maken met botvorming (de B), maar om nu te zeggen dat botgroei de functie is van BMP’s doe je die groeifactoren te kort. Ze hebben ook een rol in de gastrulatie, een ontwikkelingsfase van een embryo waarbij cellen zich gaan ontwikkelen tot verschillende celtypen (differentiatie). Later in de ontwikkeling spelen BMP’s ook een rol in kraakbeen, de nieren, ogen en de hersens.
Kortom de functie van die groeifactoren kan niet bepaald worden aan de hand van hun effecten op het fenotype (waarneembare eigenschappen). Ze hebben een functie in de celcommunicatie, maar hoe die communicatie ontstaat kan in verschillende celtypen heel afwijkend zijn. BMP’s zijn boodschappers, niet de boodschap.
Wat Elowitz en andere onderzoekers nu doen is erachter proberen te komen hoe die BMP’s zo ‘kwikzilverig’ kunnen zijn maar tegelijkertijd ook zo betrouwbaar werken. Het lijkt er op alsof er complexiteitslagen zijn in het BPM-systeem met flexibele, variabele, onderlinge aantrekkingskrachten. Opmerkelijk genoeg maakt de complexiteit het systeem zowel nauwkeuriger als betrouwbaarder.
Zoogdieren hebben elf of meer BMP’s met elk een licht afwijkende structuur. Ze opereren in paren en soms paren die paren ook nog eens. Die eiwitten hechten aan bepaalde receptoren, die weer bestaan uit onderdelen die samenkomen, meestal vier. Die ‘conglomeratie’ van moleculen activeert de BMP’s om genen in- of uit te schakelen.
Anders dan ik altijd begrepen heb is het geen kwestie van slot en passende sleutel. Elke BPM-paar kan hechten aan verschillende paren receptoronderdelen met een verschillende hechtkracht. Het is een soort legobouwpakket waar je de stukjes op vele manieren kan combineren, waarbij sommige combinaties elkaar steviger omarmen dan andere.

De Caltechers (Elowitz werkt tegenwoordig bij Caltech) gingen met Yaron Antebi, tegenwoordig werkzaam bij het Weizmanninstituut in Israël, aan het rekenen om de verschillende combinaties van tien zoogdier-BMP’s en zeven receptoronderdelen onder de loep te nemen in twee typen muizencellen. Daaruit bleek dat die ‘overspeligheid’ niet betekent dat alles ook kan. Sommige BMP’s hebben uitwisselbare effecten, maar andere niet. Soms werkte een groeifactor met twee receptoronderdelen net zo goed als met drie. Soms waren BMP’s te verwisselen bij eenzelfde receptor enzovoort.

Voordelen

Waarom is zo’n BMP-systeem zo onnodig ingewikkeld. De Caltechers denken dat te maken heeft met de meeropbrengst. Uitkomsten van rekenmodellen zouden er op wijzen dat dat ingewikkelde, ‘overspelige’ systeem van combinaties een hele reeks voordelen oplevert boven een een-op-een-wisselwerking (sleutel/slot).
In systemen waar moleculen heel specifiek aan een receptor binden beperkt het aantal van die moleculen het aantal verschillende celtypen dat kan worden ‘bediend’. Dat is met het combinatiesysteem geen probleem. Bovendien kun je met het combinatiesysteem ook de intensiteit van de reactie sturen (minder of meer dus en niet ja of nee). Het ingewikkelde combinatiesysteem heeft veel meer mogelijkheden

Dat combinatieprincipe zou ook buiten het terrein van de celgroei en -ontwikkeling worden toegepast. Zo heeft een mens maar 400 geurreceptoren in zijn neus, maar kan aanzienlijk groter aantal geuren onderscheiden (mij is wel eens verteld miljoenen). Die receptoren zouden zich dan sterker of minder sterk aan een geurstof binden en de einduitslag daarvan wordt dan uiteindelijk doorgestuurd naar de hersens.
Er komt steeds meer bewijs dat ook andere eiwitten, RNA’s maar ook DNA het niet zo nauw nemen. Elowitz: “‘Overspeligheid’ had niet hoeven bestaan maar is overal aanwezig. De eenvoudigste verklaring daarvoor is dat die functioneel voordeel oplevert.”

Aan de basis ligt volgens hem de informatieverwerking. “Net als neuronen verbonden via axonen die complexe informatie verwerken zo kunnen eiwitten verbonden zijn door biochemische wisselwerkingen.”
Evolutiebioloog Andreas Wagner van de universiteit Zurich is het eens met het idee dat een ‘overspelig’ systeem meer voordelen biedt, maar er zou ook een platvloersere verklaring voor te bedenken zijn: misschien werkt een ingewikkeld systeem in een meercellig organisme alleen maar op die manier.
“Celsystemen hebben nogal last van ruis.” Hoe en wanneer moleculen elkaar ontmoeten valt lastig te voorspellen en de aanmaak van eiwitten fluctueert. Een cel waar een molecuul specifiek gericht is op een ander is nogal gevoelig voor onbeheersbare veranderingen. Het zou dan lijken alsof er regelmatig delen van het circuit zouden uitvallen, is Wagners alternatieve verklaring voor het bestaan van een ‘overspelig’ systeem.
Als een cel zich deelt is er geen garantie dat alles goed zal gaan door kopieerfouten in de DNA-replicatie. Wagner: “Zo’n systeem zou uitzonderlijk gevoelig zijn voor mutaties. Alles bij elkaar kunnen die kosten onbetaalbaar worden.” Dus zouden cellen die ruis hebben gebruikt om dat probleem te omzeilen. Die combinatiesystemen zouden dan de uitkomst van die aanpassing zijn.

‘Slordigheid’

Die ‘slordigheid’ in biomoleculaire netwerken, of althans het besef daarvan, heeft ook gevolg voor de ontwikkeling van medicijnen. “Elowitz: “Het idee bij geneesmiddelen is vaak dat het zich specifiek op een eiwit richt, maar dat kan minder specifiek zijn in bepaalde celtypen waar dat eiwit ook wordt aangemaakt.” Met andere woorden: je kent het effect niet van dat geneesmiddel in de verschillende weefsels. Het zou, bijvoorbeeld, kunnen dat een effectief geneesmiddel zich zou moeten richten op meer doelwitten in celspecifieke combinaties om echt effect te kunnen hebben. Cellen zijn simpelweg geen machines zoals wij mensen die (kunnen) bedenken.

Die ‘slordigheid’ van organismen maakt het moeilijk om te begrijpen hoe die werken, maar zeker ook om daar zelf een ‘mouw’ aan te passen zoals dat ‘logische’ circuit van Elowitz in een E. coli. Aan vergelijkingen met elektronica hebben we niet zo veel. Die ‘slordigheid’ zou wel eens de essentiële voorwaarde kunnen zijn om leven mogelijk te maken.

Bron: quantamagazine.org