Charles Gersbach van de Duke-universiteit

Onderzoekers van de Amerikaanse Duke-universiteit rond Charles Gersbach hebben een methode ontwikkeld voor het aan- en uitzetten van genen. Dat ingrediënt, een eiwit, verandert de histonen. Histonen zijn dan weer eiwitten die dienen als ‘verpakking’ van DNA, die een rol spelen in het (de)activeren van genen.

Met een eiwit, een acetyltransferase, kan het zogeheten epigenoom worden bewerkt. Het epigenoom is het patroon van aan- en uitgeschakelde genen. “Dat epigenoom is minstens zo belangrijk als ons DNA om te bepalen wat een cel doet in gezonde en ongezonde omstandigheden”, zegt Gersbach. “Dat wordt onmiddellijk duidelijk als je beseft dat we zo’n 200 verschillende cellen in ons lijf hebben met elk hetzelfde DNA. Het epigenoom bepaalt welke genen actief zijn en in welke mate.”
Bij dat epigenoom spelen de histonen een belangrijke rol. Om de genen aan- of uit te zetten veranderden de onderzoekers de genen niet, maar was hun doelwit die histonen. “In de buurt van een gen zit altijd een zogeheten ‘promotor’ die de activiteit regelt”, zegt de hoogleraar. “Er zijn ook stukken die ‘beïnvloeders’ worden genoemd, enhancers, die niet in de buurt van de genen zitten en toch een belangrijke rol hebben bij het beïnvloeden van de genactiviteit.” Medeonderzoeker Timothy Reddy is al zo’n tien jaar bezig miljoenen van die ‘beïnvloeders’ in het menselijke genoom in kaart te brengen. Het schijnt niet makkelijk te zijn uit te vinden wat elk doet. Soms beïnvloedt die een gen in de buurt, soms enkele genen heel ergens anders op het genoom en soms doet die ‘beïnvloeder’ helemaal niks. Misschien beïnvloeden ze de histonen. Reddy: “Er zijn al verbindingen die effect hebben op die enhancers in het hele genoom, maar dat is als een systeem van de verschroeide aarde. Alles gaat er aan. Ik wilde middelen hebben die heel specifiek werken om erachter te komen wat die beïnvloeders doen.” Samen met Gersbach heeft hij de juiste benadering gevonden, heet het.

De genbeïnvloeders

Daarbij gebruikten ze een vrij nieuwe van bacteriën ‘geleende’ genoombewerkingstechniek, de CRISPR-Cas9-methode. Voor deze epigenoomtoepassing onderdrukte Gersbach het gensnijmechanisme van de methode. CRISPR werd in deze opzet louter gebruikt om het enzym acetyltransferase, dat ze specifiek richt op promotors en beïnvloeders, te bestemder plekke te brengen. “Het is net alsof we met CRISPR een genetisch adres opzoeken, zodat we daar de DNA-verpakking op een specifieke plaats kunnen veranderen.”
De onderzoekers probeerden hun techniek uit op een paar bekende promotors en enhancers. De veranderingen in de histonen zijn allang geassocieerd met de genactiviteit, maar het was niet duidelijk of die voldoende zijn om genen aan of uit te zetten. Het was de onderzoekers nog niet gelukt de beïnvloeders te activeren. Tot verbazing van Reddy en Gersbach werden de promotors geactiveerd, waardoor de bijgelegen genen werden geactiveerd (beter dan bij eerder gebruikte methodes), maar de aanpak had ook effect op de beïnvloeders. De onderzoekers konden een gen of zelfs groepen genen aanzetten door op bepaalde enhancers te mikken, wat ze eerder nooit gelukt was.
De grote uitdaging wordt natuurlijk nu die miljoenen beïnvloeders uit te proberen. Er zijn een paar ziektes waar een gen voor verantwoordelijk is, maar bij de meeste ziektes, zoals kanker of hersenaandoeningen, ligt dat een stuk ingewikkelder. Dit gereedschap geeft onderzoekers de mogelijkheid uit te zoeken wat die beïnvloeders daarbij (mogelijk) betekenen. Gersbach: “Je kunt niet alleen beginnen met antwoorden te vinden op die vragen, maar je zou deze techniek kunnen gebruiken om genen te activeren bij een gentherapie of om de ontwikkelingsrichting van stamcellen te beïnvloeden.” Gersbach en Reddy hebben nog een hele toekomst voor zich.

Bron: Science Daily