Zijn aso’s de oplossing voor hersenziektes?

HersensEvZiektes zijn vaak het gevolg van noodlottige veranderingen in ons genoom. Sedert enkele tientallen jaren zijn er nu technieken om dergelijke genoomfouten te repareren. Vooral de vrij recente opkomst van de CRISPR-methode heeft die zoektocht een fikse impuls gegeven en daarmee de hoop op een oplossing voor vaak onbehandelbare ziektes. Hoewel het veld te kampen heeft met nogal wat ‘kinderziektes’ groeit toch het idee dat gentherapieën iets kunnen betekenen voor de ‘reparatie’ ver hersenziektes. Daarbij spelen aso’s, zo lijkt het, een belangrijke rol. Terecht?
De ziekte van Huntington is erfelijk. Die hersenziekte kenmerkt zich door een brede storing van allerlei hersenfuncties zoals de besturing van de beweging (en dus van de beweging zelf) en van emoties. De eerste verschijnselen krijgen de meeste patiënten op middelbare leeftijd. Het begint met kleine veranderingen van het gemoed en concentratieproblemen. Bij het vorderen van de ziekte ontwikkelt zich dementie en (grote) problemen met spreken en bewegen. Er is vooralsnog geen behandeling om deze ziekte te bestrijden.
Het lotsbepalende gen bij Huntington is HTT, dat codeert voor het eiwit huntingtine. Wat dat eiwit precies doet is niet bekend, maar die functie schijnt iets met zenuwen te maken te hebben. Een foute versie van het HTT-gen heeft te veel CAG-stukjes achter elkaar, waarbij C, A, en G staan voor de nucleotiden (of eigenlijk de bases) cytosine, adenine en guanine. Zo’n fout gen is dominant. Dat wil zeggen als een gen (van vader of moeder) fout is het kind gedoemd is de ziekte te ontwikkelen.

De meeste hersen- of (in ruimere zin) zenuwziektes hebben met Huntington gemeen dat er geen afdoende medicijnen of behandelingen voor (tegen?) bestaan. Dat geldt voor amyotrofe laterale sclerose (ALS), voor Alzheimer, voor Parkinson enzovoort. Vandaar dat vele ogen (van zowel onderzoekers als patiënten) zijn gericht op de gentherapieën waarmee dat foute gen is te vervangen of te repareren.

Aso’s

De Amerikaanse gezondheids- en voedingsautoriteit FDA heeft in 2016 al zogeheten antisense-oligonucleotiden goedgekeurd en ook in de EU zijn die vanaf 2017 toegelaten. Deze aso’s zijn stukjes RNA of DNA die zich hechten aan stukjes DNA of RNA om zo te zorgen voor een ‘gezonde eiwitproductie’ (dus geen foute eiwitten of juist eiwitten die aangemaakt dienen te worden).
Sinds 2016 is het snel gedaan. Er worden steeds vaker klinische proeven gedaan met gentherapieën en sommige daarvan zijn in de eindfase. Daarbij gaat het niet alleen om het repareren van fouten in een enkel gen maar ook in meer genen tegelijk. Volgens neurowetenschapper Don Cleveland van de universiteit van Californië in San Diego komt er nog heel wat aan.
Zoals niet ongewoon gaat dat gepaard met vallen en opstaan. Onlangs nog werden er proeven met een gentherapie stopgezet vanwege problemen die die zou hebben veroorzaakt bij enkele proefpersonen. Soms blijken de positieve resultaten niet op te wegen tegen de risico’s. Het effect van de aso’s zou vaak ook niet bekend zijn. Ook de wijze van toediening (vaak via inenten in het centrale zenuwstelsel) kan een probleem vormen. Dergelijke ‘kinderziektes’ lijken de onderzoekers echter niet te ontmoedigen.

Die aso’s zijn niet van vandaag of gisteren. Al in 1978 werd ontdekt dat stukjes kernzuur (RNA of DNA) invloed op de werking van het genoom hebben, maar het heeft tientallen jaren geduurd vooraleer onderzoekers een deugdelijke methode hadden gevonden om dat beheerst te doen.
Zo rond 2004 werden de eerste fundamenten gelegd voor een aso voor de zeldzame erfelijke ziekte SMA (een spieratrofie): nusinersen gedoopt.
Dat middel was een vrucht van het werk aan het Cold Spring Harbor Lab in New York waar Adrian Krainer en collega’s fouten aan een gen SMN1 probeerden te corrigeren door het ‘zustergen’ SMN2 meer eiwit te laten produceren. Het bleek dat de fout bij SMN2 zat in het ‘bijknippen en -punten’ van het boodschapper-RNA. Dat zorgde ervoor dat een deel van de code voor het aanmaken van het eiwit fout was.

In samenwerking met een bedrijf ontwierpen de onderzoekers een aso die die fout wegwerkte, waardoor dat gen een gezond eiwit opleverde. In 2011 werden de eerste klinische proeven met nusinersen gedaan. Die waren zo succesvol dat de klinische proeven met kinderen voortijdig werden beëindigd. Tot nu toe hebben zo’n 10 000 mensen wereldwijd het middel ontvangen. Kinderen met SMA sterven nu niet meer in de eerste jaren van hun leven. “Nu hebben we dit nieuwe middel en dat is geweldig”, zegt kinderneuroloog Russell Butterfield van de universiteit van Utah.

Dit succes had natuurlijk gevolgen voor het veld. Er werd ook gekeken naar andere ziektes die afhankelijk zijn van fouten in bepaalde genen. Zo werd tominersen ontwikkeld voor de ziekte van Huntington. Die aso zou die foute CAG-herhalingen aanpakken. Foute bRNA’s zouden worden ‘gemerkt’ voor vernietiging door het enzym RNAse H1. Tominersen zou volgens klinische proeven de aanmaak van het verkeerde huntingtin in het hersenvocht verlagen, zonder ernstige bijwerkingen te veroorzaken.

Dat trok de aandacht van onderzoekers die zich bezighielden met hersenziektes. Daarbij spelen eiwitklonteringen en -knopen vaak een rol. “Dat zou de deur kunnen openen voor andere klinische proeven met aso’s voor ziektes waarbij zich ophopingen vormen van een giftige eiwitmutant”, zegt Sarah Tabrizi van het universiteitscollege in Londen, die die klinische onderzoeken met tominersen leidde.

Fikse dreun

Die hoop kreeg eind maart jl. een fikse dreun. Een fase III-proef met bijna 800 Huntingtonpatiënten in achttien landen werd voortijdig beëindigd op advies van een begeleidend comité van deskundigen op basis van analyse van de voorlopige resultaten. Volgens het betrokken farmabedrijf Roche zouden er geen nieuwe problemen met veiligheid zijn gevonden, maar de voordelen van de behandeling zouden niet opwegen tegen de risico’s. Tabrizi weet niet wat er mis kan zijn gegaan.

Er zijn meer aso’s ‘onderweg’, zoals tofersen als medicijn voor ALS. Probleem bij dit soort onderzoek zou zijn dat het onderdrukken van de aanmaak van een fout eiwit andere problemen geeft dat de stimulering van de aanmaak. Soms worden zowel de aanmaak van de juiste als van de verkeerde vorm tegengewerkt. Ook is onbekend wat het effect op de lange duur is.
Er wordt ook gekeken naar de vaker voorkomende hersenziektes als Alzheimer en Parkinson. In de meeste gevallen zijn die hersenziektes niet terug te voeren tot een bepaalde genetische mutatie. Er is een aso in de maak voor Alzheimer, die gericht is op de verlaging van de aanmaak van tau-eiwitten. Tauknopen zijn kenmerkend voor Alzheimer (naast beta-amyloïde-ophopingen). Bij Parkinson is het dan weer de bedoeling de aanmaak van het eiwit α-synucleïne te verlagen, het eiwit dat ‘plaques’ veroorzaakt (Lewy-lichaampjes)

Probleem is dat om ziektes te bestrijden in het zenuwstelsel de aso’s daar moeten worden afgeleverd door een lumbaalpunctie. Dat is nodig om de hersen/bloedbarrière te omzeilen. Er zijn, stellen onderzoekers, nogal wat dingen die uitgezocht moeten worden alvorens deze vorm van gentherapie daadwerkelijk kan worden ingezet.

Hersencellen

Vorig jaar toonden Xiang-Dong Fu van de universiteit van Californië in San Diego en zijn collega’s aan dat het mogelijk is om bepaalde hersencellen (astrocyten of stercellen) om te zetten in neuronen met behulp van aso’s. Ze deden proeven met muisjes met een vorm van Parkinson. Daarbij werden de aso’s direct in de hersens gebracht. Door die aso-behandeling gingen de Parkinsonmuisjes er op vooruit.
Dit soort onderzoek heeft nog een lange weg te gaan, benadrukken de onderzoekers. Wat de aso’s betreft kijken de onderzoekers in dit veld vooral uit naar de uitslagen van de klinische proeven met tofersen. Die zijn inmiddels tot fase III (de laatste) gevorderd. Ook is natuurlijk interessant waardoor het bij tominersen (Huntington) fout is gegaan. Kinderziektes?

Bron: Nature

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.