Zo zou de epigenoombewerking ongeveer in zijn werk gaan volgens Science (afb: Science)

Al een aantal jaren zijn genetici en andere vakdisciplines geestdriftig over de mogelijkheid het genoom te bewerken met de CRISPR-methode (de ‘genschaar’). Het blijkt echter dat deze van de bacteriën geleende methode toch niet helemaal zo werkt als nodig is voor een veilige verandering van het genoom. Zou dan het bewerken van het epigenoom (welke genen zijn wel actief en welke niet) een veilig alternatief kunnen zijn? Daarmee verandert het genoom zelf niet en dat zou daarmee veiliger zijn dan het veranderen van het genoom. Die veranderingen worden dan ook doorgegeven aan het nageslacht.
Bewerking van het epigenoom zou minder onbedoelde veranderingen veroorzaken en relatief eenvoudig zijn terug te draaien. Zo zouden Italiaanse onderzoekers bij muisjes de activiteit van een gen hebben verlaagd waardoor die minder cholesterol aanmaakten, maandenlang. “Je kunt met die techniek zoveel doen”, zegt Charles Gersbach van de Amerikaanse Duke-universiteit.
Bewerken van het epigenoom betekent het ‘fiedelen’ met chemische aanhangsels van het genoom die die genactiviteit regelen zoals de methylgroepen en de eiwit’verpakking’ van het DNA, de histonen. Sommige kankermedicijnen verwijderen of voegen die ‘aanhangsels’ toe, maar die hadden als ziektebestrijders niet erg veel succes. Het probleem is dat die niet gericht op bepaalde genen werken en dus is de uitkomst ongewis en soms zelfs levensgevaarlijk.
Als je nu dezelfde enzymen gebruikt die in de natuur worden ingezet voor het regelen van de genactiviteit dan moet die epigenoombewerking toch kunnen lukken, is de gedachte. Onderzoekers koppelden bepaalde functionele onderdelen van die enzymen aan een eiwit dat een gen bewerkt (de feitelijke ‘genschaar’) zoals Cas9, maar die de spullen alleen naar het beoogde gen leidt zonder te knippen in het DNA. Zo staat het in het Science-artikel, maar ik (=as) dacht dat het gids-RNA de genschaar (CAs9) naar de juiste plaats op het DNA leidt. De effecten kunnen verschillend zijn. Een zo’n ‘bewerker’ kan een ‘vlag’ van histonen verwijderen om een gen te activeren, terwijl een andere methylgroepen aan het DNA toevoegt op de genactiviteit te onderdrukken.

Twintig jaar geleden ontwikkelde Sangamo Therapeutics een epigenoombewerker: VEGF. Die was bedoeld voor de bevordering van de vorming van bloedvaten bij suikerpatiënten met neuropathie. Bij de patiënten (proefpersonen) werd DNA ingespoten die voor de ‘bewerker’ codeerde in de benen van zo’n 70 proefpersonen. De behandeling bleek niet goed te werken.
Dus wendden de onderzoekers zich tot een populaire ‘postbode’ om genmateriaal in cellen te bezorgen: de adenoachtige virussen (aangeduid met de afko AAV). Het meegevoerde DNA voor de epigenoombewerker (een eiwit) zou dan in die cellen zijn werk doen, was de gedachte. Dat leek beter te werken. Bij muisjes werd op die manier de aanmaak van tau-eiwitten, bekend van de ziekte van Alzheimer, op een lager pitje gezet. Dat deden ze ook voor een eiwit dat een rol speelt in het ontstaan van de ziekte van Huntington. Vorig jaar werd bij muisjes met epigenoombewerking maandenlang de pijn uitgeschakeld als alternatief voor verdoving met opiaten.

Hobbels

De methode is niet zonder hobbels. De gebruikte AAV’s zijn duur en de dragers waarop het bewerker-DNA wordt vervoerd kunnen een afweerreactie teweegbrengen, evenals de eiwitten waarvoor dat DNA codeert. Daar komt bij dat het stukje DNA dat voor die ‘bewerker’ codeert gaandeweg verdwijnt door celdeling.
Op de jaarvergadering van de Amerikaanse vereniging van gen- en celtherapie in Washington werd een alternatief aangedragen voor de dure AAV’s. Onderzoekers rond de Italiaanse onderzoeker Luigi Naldini van het San Raffaele Telethon-instituut voor gentherapie gebruikten nanodeeltjes (eigenlijk vetbolletjes) met boodschapper-RNA. Als dat in cellen terechtkomt, dan worden die eiwitten voor epigenoombewerking maar een bepaalde tijd aangemaakt, waardoor een afweerreacties of veranderingen op niet bedoelde plaatsen minder waarschijnlijk zouden worden. Die vetbolletjes worden als veilig gezien, zeker nu er honderden miljoenen mensen mee zijn ingeënt (coronavaccins met b-RNA).

Dat idee ontstond al in 2016, maar het heeft jaren geduurd om dat idee een succes te maken bij dieren. Uit die koker kwam ook het verhaal van de muisjes met verlaagde cholesterolaanmaak, dat volgde op een enkele spuit om het PCSK9-gen, deels, te deactiveren. Die verlaging hield 180 dagen aan.
Epigenoombewerking zou nuttig kunnen zijn voor het bewerken (van de activiteit) van meer dan een gen, wat lastig is om veilig te doen in genoombewerking. Je kunt met die techniek aan de knop draaien, dus een beetje meer van het bij een gen behorende eiwit aanmaken of een beetje minder. De onderzoekers ruiken ook geld, want diverse wetenschappers, waaronder Naldini, hebben meteen maar een bedrijf opgericht.
Toch zal het, denken veel vakgenoten, nog wel enige tijd duren alvorens deze technieken ook iets gaan betekenen in de medische praktijk. Zo kunnen er problemen zijn om de activiteit van bepaalde genen te bewerken. Dat zou kunnen liggen aan het gebrek aan inzicht hoe die bewerking precies in zijn werk gaat. “Dat is een zwart gat”, zegt John Stamatoyannopoulos van de universiteit van de staat Washington. Toch noemt ook hij de epigenoombewerking een ‘geweldige belofte’, maar er is nog wel wat werk te doen…

Bron: Science