Topgenen door de jaren heen. Wit is hemoglobine, ononderbroken blauw TP53 (afb: Nature)

Peter Kerpedjiev is programmeur en heeft ook een opleiding in bioinformatica. Hij wilde promoveren en wilde weten welke genen nu belangrijk zijn voor onderzoekers. Hij verliet zich daarbij op de Amerikaanse geneeskundebibliotheek die in zijn PubMed-databank precies bijhoudt waarover gepubliceerd is. Daaruit haalde Kerpedjev de artikelen waarin de structuur, functie en/of locatie van genen wordt beschreven en voor welke eiwitten die coderen.  Daaruit destilleerde hij een genentoplijst van het menselijk genoom. Het blijkt dat ook  van genonderzoek last heeft modes.

Boven aan die lijst staat TP53, het antitumorgen, dat codeert van het eiwit p53. Drie jaar geleden, toen Kerpedijev ook al zo’n lijst maakte, kwam het gen tot 6000 artikelen, nu op 8500. Dat betekent dat er gemiddeld twee keer per dag een artikel over TP53 wordt geschreven.
De populariteit van het gen komt voor de meeste biologen niet als een verrassing. Het gen codeert voor een tumoronderdrukkend eiwit en wordt gezien als de bewaker van het genoom. Dat gen is in de helft van de kankergevallen gemuteerd. “Er is geen belangrijker gen”, zegt kankeronderzoeker Bert Vogelstein van de John Hopkinsuniversiteit.
De lijst bevat echter ook toppers die veel minder bekend zijn, met inbegrip van enkele oude toppers. “De lijst is verrassend”, zegt de onderzoeker, die een promotieonderzoek doet naar de visualisering van genoomgegevens. “Sommige genen waren voorspelbaar, maar er waren andere die volledig onverwacht hoog eindigden.”
Samen met de redactie van het blad Nature analyseerden hij de top 10 aller tijden. Het blijkt dat weinig genen de bühne beheersen. Van de rond 20 000 genen in het menselijk genoom zijn er honderd verantwoordelijk voor een kwart van alle genartikelen in de PubMed-databank. Duizenden doen het een jaar lang zonder een enkel artikel. “Daaruit blijkt hoeveel we niet weten omdat we gewoon niet de moeite nemen die genen te bestuderen”, zegt wetenschapshistorica Helen Anne Curry van de universiteit van Cambridge (VK).
In 2002, kort na het menselijk-genoomproject, begon de Amerikaanse geneeskundebibliotheek met het systematisch noteren van de genreferenties naar functie: het GeneRIF en naar tijdschriften. Vervolgens werden ook oudere artikelen opgenomen tot in de jaren 60. Dat heeft de telling wat vervuild lijkt het, maar alles bij elkaar zou de databank toch een goede representatie geven van welke genen het best bestudeerd werden in de afgelopen vijftig jaar.
Het blijkt dat er periodes te onderscheiden zijn waarin bepaalde genen ‘in de mode’ waren. Zo concentreerde voor halverwege de jaren 80 veel onderzoek zich op het bloedeiwit hemoglobine. Meer dan 10% in de studies over het menselijk genoom voor 1985 ging over dat eiwit.
Dat had er natuurlijk alles mee te maken dat men nog niet zo heel lang kon onderzoeken op moleculair niveau. In de jaren 40 en 50 werd ontdekt dat de een abnormale vorm van hemoglobine leidt tot sikkelcelanemie. Zo bestudeerde de Oostenrijks/Britse Nobelprijswinnaar Max Perutz (1962) tientallen jaren de ruimtelijke structuur van dat eiwit en de relatie tot zijn functies. Hemoglobinegenen boden meer dan andere genen toegang tot de kennis om genetische ziektes te behandelen op moleculair niveau.

Nieuwe DNA-technologie

Nieuwe technologieën om DNA uit te lezen of te bewerken stelden onderzoekers in staat ook naar andere genen en ziektes te kijken, met name naar een geheimzinnige onsteking waar vooral homo’s het slachtoffer werden. Zelfs voor de ontdekking in 1983 dat het hi-virus verantwoordelijk was voor AIDS, zoals de ziekte werd gedoopt, ontdekten immunologen dat die patiënten geen T4-cellen hadden.
Er werd aangetoond dat het virus specifiek die afweercellen aanvalt. Daarbij bleek een oppervlakte-eiwit CD4 een belangrijke rol te spelen, met als gevolg dat er veel onderzoek gedaan werd naar het bijbehorende CD4-gen. Binnen drie jaar stond dat boven aan de lijst. Tussen 1987 en 1996 was dat eiwit verantwoordelijk voor 1 tot 2% van alle genartikelen.
Een jaar later werd een techniek ontwikkeld om het CD4-gen te klonen en in het bacterie-DNA te bouwen, zodat grote hoeveelheden van dat eiwit konden worden gemaakt voor onderzoek. Tien jaar later werd ontdekt dat het hi-virus ook een ander oppervlakte-eiwit gebruikt om cellen binnen te dringen: CCR5. Weer later werd nog een receptor gevonden waar hiv misbruik van maakte: CXCR4.

Rijzende ster TP53

p53-eiwit: razend populair (afb: WikiMedia Commons)

Begin jaren 90 was TP53 al een rijzende ster, maar voordat dat gen naar de absolute top doorstootte werd het gen GRB2 populair. Dat eiwit bevatte een SH2-‘module’ en twee andere domeinen die actief zijn bij de celgroei en -overleving. Het veld van signaaloverdracht werd ontdekt.
Hoewel ook andere signaaleiwitten in beeld kwamen bleef GBR2 een populair gen tot eind jaren 90. Dat kwam mede dat GBR1 de verbinding was tussen twee signaalroutes en dat het eiwit veel met regulering in de cel te maken heeft. Daarom is het gen een beetje een buitenbeentje op de lijst. Het gen veroorzaakt niet direct een ziekte en is ook geen doelwit voor medicijnen. Misschien dat mede daardoor zijn ster weer dalende is.
“Sommige rijzende sterren dalen ook weer snel omdat ze geen klinische waarde hebben”, zegt Thierry Soussi van het Zweedse Karolinska-instituut, die zich al lang met TP53 bezighoudt. Blijvertjes hebben vaak therapeutische waarde. “Vaak is dat zo. Het belang van een gen hangt af van zijn klinische bruikbaarheid.”
De populariteit heeft er ook mee te maken hoe makkelijk het onderzoek er naar is. Populaire genen hebben te maken met populaire onderzoeksgebieden, die met de voorhanden technieken bestudeerd kunnen worden. Dat betekent dat veel genen ‘onberoerd’ blijven, waardoor geweldige gaten in onze kennis blijven bestaan over de relatie van die genen met ziektes. De aandacht voor bepaalde genen heeft natuurlijk ook te maken met de wensen van publiek (politiek) en farmaceutische bedrijven.
Thomas Stoeger van de Amerikaanse Northwesternuniversiteit heeft geprobeerd gemeenschappelijke kenmerken van populaire genen te achterhalen. Zo zouden in de jaren 80 vooral geen zijn bestudeerd voor eiwitten die vooral buiten de cel worden gebruikt. Die waren relatief makkelijk te isoleren en (dus) te bestuderen. Pas de laatste jaren verschuift de aandacht naar genen die coderen voor eiwitten die ‘intern’ opereren. Alles is nog eens extra aangezwengeld door het uitlezen van het menselijk genoom in 2002, nog maar vijftien jaar geleden.

Veel populaire genen voldoen echter niet aan die ‘voorwaarden’. Zo opereert p53 in de celkern en werd het bijbehorende gen al in 2000 een populair onderzoeksthema. Het duurde overigens zo’n twintig jaar na de karakterisering van p53 voor de ster rees. Men had eerst niet goed door welk vlees men in de kuip had met p53. Het werd zelfs voor kankergen aangezien. In 1989 werd duidelijk dat het eiwit tumoronderdrukkende eigenschappen heeft en sedertdien gaat het crescendo met het onderzoek aan het bijbehorende gen.

Kankeronderzoek

Kankeronderzoek is een bijzondere drijfveer voor de populariteit van genen. Naast TP53 hebben we ook TNF, de tumornecrosfactor die kankercellen aan zou zetten tot afsterven, dat met 5300 artikelen hoog scoort. Dat eiwit bleek niet in eerste instantie tegen kanker gericht maar een rol speelt bij ontstekingen. Toen dat duidelijk werd, richtte het onderzoek zich op het testen van antilichamen om de activiteiten van het TNF-gen te blokkeren. Nu worden die gebruikt bij de behandeling van ontstekingsziektes als reumatisch artritis, goed voor een omzet van miljarden per jaar.

TP53 werd korte tijd verdreven door APOE als meest onderzochte gen. Dat gen zou verantwoordelijk zijn voor het opruimen van cholesterol uit bloed. APOE werd beschouwd als remedie tegen hartziektes tot de statines die plaats gingen innemen in de laten jaren 80.
In 1993 ontdekten onderzoekers dat APOE zich bindt aan de eiwitplaques zoals die bij de ziekte van Alzheimer voorkomen, vooral een bepaalde vorm van het gen, APOE4, zou het risico voor Alzheimer vergroten. Dat leidde tot vergrote aandacht voor dat gen. Nu scoort APOE4 nog steeds hoog, al is het nog steeds de vraag welke plaats die beta-amyloïdeplaques nu innemen: de oorzaak of het gevolg. De vraag is hoe lang al die onbekende en onbeminde genen nog moeten wachten. Moet er weer een groot project worden opgezet of zijn onderzoekers zelf zo bijdehand?

Bron: Nature