Hersenweeefsel van een (overleden) Alzheimerpatiënt, waarbij de beta-amyloïdeplaques rood zijn ingekleurd. De blauwe stippen zijn de kernen van hersencellen (afb: Matthew Campbell)

Alzheimer wordt mogelijk veel meer door genetica bepaald dan voorheen werd gedacht, waarbij één gen een onevenredig grote rol speelt. Onderzoekers ontdekten dat tot negen op de tien gevallen in verband kunnen worden gebracht met het APOE-gen, zelfs inclusief een veelvoorkomende variant die ooit als onschadelijk werd beschouwd. Deze ontdekking zou de manier kunnen veranderen waarop wetenschappers denken over risico en preventie. Meteen wordt er weer gewezen op een kans op een (werkende en dus genezende) Alzheimerbehandeling.
Onderzoekers denken dat de ziekte van Alzheimer veel meer afhankelijk is van één gen dan voorheen werd aangenomen. Ze schatten dat meer dan 90% van de gevallen van Alzheimer zich mogelijk niet zou ontwikkelen zonder de invloed van één enkel gen: apolipoproteïne E (APOE). De bevindingen zouden aannemelijk hebben gemaakt dat het APOE-gen of -eiwit, dat vaak over het hoofd zou zijn gezien, doelwit zou kunnen zijn voor de ontwikkeling van medicijnen, waarmee meteen een groot deel (zo’n 50%) van het aantal dementiegevallen zou kunnen worden aangepakt.

Al tientallen jaren is bekend dat APOE verband houdt met de ziekte van Alzheimer. Het gen komt voor in drie veelvoorkomende vormen (mutaties), of allelen: ε2, ε3 en ε4. Iedereen draagt ​​twee kopieën van het gen, wat resulteert in zes mogelijke combinaties* van deze varianten.
Onderzoek uit de jaren ’90 toonde aan dat mensen die één of twee kopieën van de ε4-variant dragen een veel hoger risico lopen op het ontwikkelen van Alzheimer dan mensen die twee ε3-kopieën erven. Daarentegen hebben mensen met het ε2-allel over het algemeen een lager risico dan mensen met het ε3-allel.

“We hebben lange tijd onderschat hoeveel het APOE-gen bijdraagt ​​aan de ziektelast van Alzheimer”, zegt hoofdauteur Dylan Williams van het UCL. “De ε4-variant van APOE staat bij dementieonderzoekers bekend als schadelijk, maar veel ziektegevallen zouden niet voorkomen zonder de extra invloed van het veelvoorkomende ε3-allel, dat doorgaans ten onrechte als onschadelijk wordt beschouwd wat betreft de kans op Alzheimer. Als we de bijdragen van ε3 en ε4 in ogenschouw nemen, zien we dat APOE mogelijk een rol speelt bij bijna alle gevallen van de ziekte van Alzheimer.”

Bewijs

Apolipoproteïne E is een vrij eenvoudig eiwit (afb: WikiMedia Commons)

Dit onderzoek zou de uitgebreidste modelstudie tot nu toe zijn om te schatten hoeveel gevallen van Alzheimer en dementie in de bevolking verband houden met veelvoorkomende APOE-varianten. De onderzoekers zouden bewijs hebben gevonden dat ε3 en ε4 in verband brengt met Alzheimer, bredere dementiediagnoses en de hersenveranderingen die aan de ziekte voorafgaan.
Een belangrijk voordeel voor hun analyse was de toegang tot gegevens uit vier zeer grote studies met in totaal meer dan 450 000 deelnemers. Hierdoor konden onderzoekers een aanzienlijke groep mensen met twee ε2-kopieën identificeren, een zeldzame maar risicoarme groep, en deze voor het eerst in dit type onderzoek als basislijn voor vergelijking gebruiken.

Met deze aanpak schatten de onderzoekers dat tussen de 72% en 93% van de gevallen van Alzheimer niet zou zijn ontstaan ​​zonder de ε3- en ε4-varianten van APOE. Ze concludeerden ook dat ongeveer 45% van alle gevallen van dementie mogelijk te wijten is aan de invloed van dit gen. Deze cijfers liggen hoger dan eerdere schattingen van de rol van APOE, grotendeels doordat deze analyse rekening kon houden met de effecten van zowel ε3 als ε4 in plaats van zich alleen op ε4 te richten.
De vier studies die in de analyse zijn opgenomen, leverden niet allemaal identieke resultaten op. Verschillen ontstonden door de manier waarop Alzheimer en dementie werden gedefinieerd en gemeten, bijvoorbeeld of diagnoses gebaseerd waren op medische dossiers, andere dementieclassificaties of amyloïde-ophoping die zichtbaar was op hersenfoto’s. Variatie in onderzoeksduur en wervingsmethoden speelde ook een rol.

Als de resultaten kloppen dan zou APOE een hogere prioriteit moeten krijgen in onderzoek dat gericht is op het begrijpen van ziekteprocessen en het ontwikkelen van nieuwe behandelingen. Williams: “De afgelopen jaren is er grote vooruitgang geboekt op het gebied van genbewerking en andere vormen van gentherapie om genetische risicofactoren direct aan te pakken. Bovendien wijst genetisch risico ons ook op delen van onze fysiologie die we met meer conventionele medicijnen zouden kunnen behandelen.”

Niet de enige oorzaak

Ondanks de sterke invloed van APOE is het gen/eiwit niet de enige oorzaak van de ziekte van Alzheimer of andere vormen van dementie. Zelfs bij mensen in de hoogste risicogroep, mensen met twee ε4-kopieën, blijft het levenslange risico op de ziekte van Alzheimer onder de 70%.
Williams : “De meeste mensen met genetische risicofactoren zoals APOE ε3 en ε4 zullen in een normaal leven geen dementie ontwikkelen, omdat er complexe interacties spelen met andere bijdragende genetische en omgevingsrisicofactoren. Het begrijpen van wat het risico beïnvloedt dat mensen erven van hun APOE-genen is een andere cruciale vraag waar dementieonderzoekers zich mee bezig moeten houden.”
“Ander onderzoek suggereert bijvoorbeeld dat mogelijk de helft van de gevallen van dementie voorkomen of uitgesteld zou kunnen worden door het verbeteren van veel beïnvloedbare risicofactoren, zoals sociaal isolement, een hoog cholesterolgehalte of roken, in verschillende populaties.**”

“Bij complexe ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en andere ziekten die dementie veroorzaken, zullen er verschillende manieren zijn om de kans op die ziekte te verminderen. We zouden veel opties moeten onderzoeken waarmee we het risico op Alzheimer en dementie kunnen beïnvloeden, waaronder, maar niet beperkt tot, strategieën die verband houden met APOE.”
“Desalniettemin mogen we niet over het hoofd zien dat zonder de bijdragen van APOE ε3 en ε4 de meeste gevallen van de ziekte van Alzheimer niet zouden voorkomen, ongeacht welke andere factoren dragers van deze varianten erven of gedurende hun leven ervaren.”

Eerder onderzoek suggereerde al dat de ε4-variant het risico op dementie kan verhogen, omdat het eiwit dat deze variant produceert minder effectief is in het opruimen van beta-amyloïdeplaques.
Die verstoort ook de manier waarop hersencellen vetten en energie verwerken en bevordert ontstekingen. Daardoor kunnen neuronen beschadigd raken en daarmee de kwetsbaarheid voor de ziekte van Alzheimer en verwante vormen verhogen. Er zou meer onderzoek nodig zijn om deze processen te bevestigen en om te verklaren waarom ε3 het risico op dementie verhoogt in vergelijking met ε2.

* De zes combinaties van het APOE-gen zijn: ε2+ε2; ε2+ε3; ε2+ε4; ε3+ε3; ε3+ε4; ε4+ε4. De varianten worden aangeduid als APOE2, APOE3 en APOE4, afhankelijk van het type APOE-eiwit.

Bron: Science Daily