De cito- en chemokinen van de geactiveerde microgliacellen zijn de ‘boosdoeners’ (afb: Stanford/Emily Moskal)

Na behandeling met CAR-T-cellen – immuuncellen die genetisch zijn veranderd om kankercellen aan te vallen – krijgen patiënten soms dat het gevoel dat ze last hebben van ‘hersenmist’ (vergeetachtigheid en concentratie-problemen). Onderzoek onder leiding van Michelle Monje van de Stanforduniversiteit maakt aannemelijk dat de CAR-T-celtherapie milde cognitieve stoornissen kan veroorzaken, onafhankelijk van andere kankerbehandelingen en dat dit via hetzelfde celmechanisme gebeurt als cognitieve stoornissen door twee andere oorzaken: chemotherapie en luchtweginfecties zoals bij griep of corona. De studie, die voornamelijk bij muijes werd uitgevoerd, komt ook met ideeën om dat euvel te verhelpen.
“De CAR-T-celtherapie is enorm veelbelovend. We zien langdurige overlevenden na zo’n therapie voor agressieve vormen van kanker, waardoor patiënten worden gered die anders zouden zijn overleden”, Monje. “We moeten alle mogelijke langetermijneffecten begrijpen, inclusief dit recent ontdekte syndroom van immunotherapiegerelateerde cognitieve stoornissen, zodat we therapeutische benaderingen kunnen ontwikkelen om dat te verhelpen.”
De stoornissen na een CAR-T-celtherapie zijn doorgaans mild, maar het is frustrerend en verdwijnt mogelijk niet vanzelf, stelt Monje. Bij muizen hebben de onderzoeksters de stoornissen verminderd met behulp van stoffen die vergelijkbaar zijn met bestaande medicijnen of medicijnen die in klinische ontwikkeling zijn.
“We willen graag weten hoe kankertherapieën de hersens beïnvloeden, omdat het de kwaliteit van leven van patiënten beïnvloedt”, zegt de onderzoekster. “Dit is vooral belangrijk voor kinderen, omdat hun hersenen zich nog ontwikkelen.”

CAR-T-celtherapie is vooral succesvol tegen bloedkankers als leukemie. Er worden pogingen ondernomen die behandeling uit te breiden naar vaste tumoren, maar dat heeft nog niet echt een doorbraak opgeleverd (voor zover ik=as weet). Monje en haar collega’s werken nog aan een onderzoek naar CAR-T-cellen voor dodelijke hersenstam- en ruggenmergtumoren bij kinderen.

Omstandigheden

De onderzoeksters wilden weten welke omstandigheden de cognitieve achteruitgang zou kunnen veroorzaken. Ze bestudeerden muizen met tumoren in de hersenen, het bloed, de huid en de botten en wilden ook uitzoeken of andere factoren zoals de locatie van de tumoren of de mate waarin de veranderde afweercellen bijkomende immuunreacties opriepen. Voor en na de behandeling met CAR-T-cellen testten Monje en de haren steevast de geestelijke vermogens van de muisjes, waarbij ze keken hoe de muizen een nieuw object ‘behandelden’ en hoe ze zich een weg baanden door een eenvoudig doolhof.
De CAR-T-therapie veroorzaakte milde de geestelijke stoornissen bij muisjes met kankers die ontstonden in, uitzaaide naar en volledig buiten de hersen lagen. De enige geteste muizen die geen cognitieve achteruitgang ontwikkelden na de CAR-T-behandeling, waren muizen met botkanker die minimale extra ontsteking veroorzaakte naast de kankerbestrijdende activiteit van de CAR-T-cellen.

Monje: “Dit is de eerste studie die aantoont dat de immunotherapie op zichzelf voldoende is om blijvende cognitieve symptomen te veroorzaken. Het is ook het eerste artikel dat de mechanismen blootlegt. We vonden exact hetzelfde patroon dat we hebben gezien bij hersenmistsyndromen die optreden na chemotherapie, bestraling en milde ademhalingsstoornissen bij corona of griep.”

De onderzoeksters toonden aan dat de afweercellen van de hersenen, de microglia, een belangrijke rol spelen in het probleem. Die worden geactiveerd door de afweerreactie van het lichaam. De geactiveerde, microglia produceren ontstekingsremmende verbindingen, bekend als cytokinen en chemokinen, die op hun beurt weer effecten hebben op de hersenen.
Die -kinen zijn vooral schadelijk voor oligodendrocyten, de hersencellen die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van myeline (de vettige substantie die zenuwvezels isoleert en zenuwen helpt om signalen efficiënter over te brengen). Vermindering van de zenuwisolatie leidt tot cognitieve stoornissen.

De wetenschappers analyseerden ook monsters van hersenweefsel van proefpersonen die deelnamen aan de lopende klinische studie naar het effect van CAR-T-cellen op tumoren in het ruggenmerg en de hersenstam. Met behulp van postmortale weefselmonsters bevestigden de onderzoeksters dat microglia en oligodendrocyten ontregeld lijken te zijn, net zoals waargenomen bij de muisjes na de CAR-T-therapie.

Redmiddel (?)

Bij muisjes werden strategieën uitgeprobeerd om de cognitieve problemen op te lossen. De onderzoeksters gaven de muisjes een stof die de microglia in de hersenen gedurende twee weken uitputte. Na deze tijdelijke uitputting keerden de microglia terug in de hersenen in een normale, inactieve toestand. De muisjes leken geen problemen meer te hebben.
Ze gaven de muisjes ook een medicijn dat de hersenen binnendringt en de signalen van schadelijke chemokines verstoort, door een specifieke receptor voor deze moleculen te blokkeren. Monje: “Dat alleen al redde de cognitie.”
Nu gaan Monje en collega’s onderzoeken hoe ze de twee strategieën – het tijdelijk uitputten van microglia of het onderbreken van chemokinesignalen – veilig kunnen toepassen bij mensen die CAR-T-celtherapie hebben ondergaan. Dit verhaal doet me denken aan een situatie van Van Kooten en De Bie, waarbij De Bie verschillende pillen moest slikken om de bijwerkingen en de bijwerkingen van de bijwerkingen (enzovoorts) tegen moeten gaan.

Bron: Science Daily