DNA-reparatie na een dubbele strengbreuk. PARP1 is en dirigent van het proces. FET staat voor drie hersteleiwitten waaronder FUS (afb: Nagaraja Chappidi et. al/Cell)

DNA is een ongelooflijk lang molecuul. Dat werkt alleen goed in zijn oorspronkelijke ‘gestalte’, maar door verschillende oorzaken kan dat gigantische molecuul stuk gaan. Als een van de twee strengen breken dan is dat probleem vrij simpel op te lossen (de ene streng is een spiegelbeeld van de andere), maar als beide strengen breken hebben we een probleem. Naar nu blijkt zorgt het enzym PARP1 ervoor dat beide delen niet te ver uit elkaar drijven en weer netjes aan elkaar gehecht kunnen worden.
Er zijn diverse mechanismen om schade aan het DNA te herstellen. Hoe die allemaal precies verlopen was bij lange na nog niet bekend. Een groot raadsel was, bijvoorbeeld, hoe het systeem voorkwam dat die gebroken strengen te ver van elkaar afdreven om nog fatsoenlijk hersteld te kunnen worden. Daar heeft een groep rond Nagaraja Chappidi van de TU Dresden nu enige klaarheid over gevonden.
PARP1 schijnt al bekend te zijn dat bij schade aan DNA andere mechanismes aan het werk zet om die te herstellen, maar nu blijkt het enzym ook actief (als lijm) aan het herstel mee te werken. “Dat is een condensaat, een verzameling eiwit- en DNA-moleculen die van de rest van de cel geïsoleerd zijn en soort herstelkamer vormen”, zegt medeonderzoeker Simon Alberti. “Die lijm houdt niet alleen die twee eindjes van DNA bijeen, maar helpt ook andere enzymen hun werk te doen.”

Reageerbuis

Om goed te kunnen zien hoe dat proces verloopt bouwden de onderzoekers dat na in een reageerbuis met de benodigde eiwitten en een dubbel gebroken DNA-molecuul. Chappidi: “Zo konden we het proces goed bekijken en hoe dat herstel in zijn werk ging. De PARP1-condensatie is pas het begin. Nadat het enzym zich verbonden heeft met het DNA wordt PARP1 als enzym actief en kiest een reeks van DNA_hersteleiwitten.”
Dat is onder meer FUS, een eiwit dat werkt als smeermiddel dat het condensaat week maakt zodat weer andere enzymen aan de slag kunnen.

Het bleek een geweldig samenspel van allerlei eiwitten te zijn met elk een eigen taak in het proces. Volgens Chappidi is het idee het proces in een reageerbuis te reconstrueren goed bruikbaar om dergelijke processen in de cel te kunnen doorgronden. Overigens maakt PARP1 ook deel uit van verschillende kankerbehandelingen. Daarbij wordt de aanmaak van dat eiwit gericht geremd en dat schijnt te werken.

Bron: bdw