CAR-T-celbehandeling met (l) en zonder T-celvernietiging (r) (afb: O’Neill et. al)

Ook in dit blog is al heel wat keren geschreven over de heilzame werking van de CAR-T-celtherapie, maar die behandeling is niet alleen erg duur maar veroorzaakt nogal nare bijwerkingen, deels doordat de niet veranderde afweercellen van de patiënt daarbij met chemo worden gedood, voordat de CAR-T-cellen worden ingebracht. Die afweerceldoding zou helemaal niet nodig zijn, waarmee die behandeling ook voor andere ziektes zoals lupus mogelijk zou zijn. Toen Richard O’Neill twee jaar geleden kwam werken bij het Hollingskankercentrum van de medische universiteit van Zuid-Carolina, was een belangrijke doelstelling voor hem om de CAR-T-celtherapie minder belastend voor de (kanker)patiënten te maken. Het toeval wil dat er op dat instituut een promovenda Megan Tennant in afwachting van een belangrijk instrument werkte aan de toepassing van de therapie buiten kanker (lupus). “Geen van ons twee verwachtte dat het meteen zou werken”, zegt ze, “maar toen we zagen hoe goed het werkte bedachten we dat dit heel belangrijk zou kunnen worden.”

De behandeling wordt nu voornamelijk toegepast bij bepaalde vormen van bloedkanker die zijn teruggekomen of waar chemo niet werkt. Die is duur en belastend voor de patiënt. Eerst worden T-cellen verwijderd om die zo genetisch te veranderen dat ze bepaalde eiwitten op kankercellen ‘herkennen’. Voordat die veranderde T-cellen weer worden ingebracht worden de T-cellen via chemo verwijderd. Dat zou het effect van de CAR-T-cellen verbeteren, maar dat heeft nogal vaak nare en langdurige bijwerkingen.

Niet nodig

Tennant, O’Neill en collega’s vonden dat die T-celvernietiging helemaal niet nodig is. Als die CAR-T-cellen genetische informatie meekregen om een hyperactieve vorm van STAT5 (de b-vorm) aan te maken vermenigvuldigden die zich na transfusie en schenen geen last te hebben van de onbehandelde T-cellen. De onderzoekers gebruikten boodschapper-RNA voor de aanmaak van STAT5 (dus er werd daarvoor niet geknutseld aan de genen van de CAR-T-cellen).
O’Neill: “Dat is volledig autonoom proces, gestimuleerd door de activering van STAT5. Je geeft door die activering de CAR-T-cellen het idee dat ze in een T-celvrije omgeving verkeren. Daardoor zijn ze erg actief en doen alles wat ze worden geacht te doen. We hebben het vergeleken met T-celverwijdering als ijkpunt.”

De onderzoekers kwamen op STAT5 omdat dat eiwit een rol speelt in de signaleringsroute van cytokinen (stoffen die een rol spelen in het afweerproces; as). Interleukinen IL2, IL7 en IL15 (cytokinen, dus) zouden een rol spelen in dat proces. Er is wel eens voorgesteld om IL2 en IL15 in te spuiten met de CAR-T-cellen in plaats va T-celvernietiging, maar elk van die cytokineroutes heeft STAT5 nodig.
O’Niell: “We dachten dat we dat hele signaleringsproces zouden kunnen vervangen met STAT5 en dan hoeven de patiënten ook niet bloot te stellen aan een zootje IL7, IL15 en IL2, want dat kan gevaarlijk zijn.”

Geen cytokinestorm

Uit het eerste onderzoek bij proefdieren werd duidelijk dat de aanpak geen cytokinestorm veroorzaakt, een van de mogelijke ernstige bijwerkingen. De CAR-T-cellen met het b-RNA voor super-STAT5 kreeg bij muisjes de kanker er onder, terwijl het afweersysteem geheugencellen aanmaakte voor die vorm van kanker.
Volgens O’Niell zou het schrappen van de afweercelvernietiging inhouden dat die techniek ook bruikbaar zou zijn voor meer ziektes; niet alleen andere kankersoorten, maar ook ziektes als lupus, een autoimmuunziekte. O’Niell: “Artsen zullen nooit bij iemand met lupus afweercellen verwijderen met chemo. Als dat niet meer nodig is dan kan je denken dat deze behandeling mogelijk is.” Het denkt dat het ook mogelijk wordt de behandeling met een prik klaar klaar is. Of deze behandeling met deze vinding ook echt veel goedkoper wordt staat niet in het persbericht, maar deze leek (=as) gelooft daar niet in.

Bron: Science Daily