Normaal worden verouderde cellen verwijderd door afweercellen die reageren op epaalde door die cellen afgescheiden stoffen (SASP-factor) (afb: Nature)
Celveroudering zou een bijdrage leveren aan vele ziektes. Bij muisjes hebben onderzoekers nu genetisch aangepaste T-cellen gebruikt om die verouderde cellen op te ruimen zonder dat dat voor de beestjes nare bijwerkingen had. Is dat een de aanloop naar de eeuwige jeugd?
Als het werkt zoals behoort dan worden verouderende cellen opgeruimd door T-cellen, maar als dat niet gebeurt dan kunnen ze de aanleiding vormen tot ontstekingen die kunnen ontaarden in ouderdomsziektes zoals aderverkalking of kanker. Het verwijderen van die verouderde celen wordt dan ook als heilzaam gezien. Muisjes hadden er in ieder geval baat bij.
Dat kun je doen door bepaalde stoffen (senolytische middelen) die cellen te laten doden. De onderzoeksters rond Corina Amor Vegas kozen voor een genetische aanpak. De onderzoeksters gebruikten de CAR-T-techniek die wel gebruikt wordt om kankers te behandelen. Daarbij worden T-cellen zo aangepakt dat ze kankercellen vernietigen. De T-cellen worden daartoe van een receptor voorzien om te binden aan een antigeen op het membraan van een kankercel (de R en de A in CAR). Het idee is met die methode alleen kankercellen te doden.
Om zo’n antigeen bij verouderde cellen op te zoeken onderzochten de onderzoeksters welke membraaneiwitten kenmerkend zijn voor verouderde mensen- en muizencellen. Een van de acht meestbelovende membraaneiwitten was uPAR. Dat eiwit is nauwelijks of niet aanwezig in de meeste organen van het menselijk lichaam maar duidelijk wel in verouderde cellen in weefselkweken.
Opmerkelijk is dat er een oplosbare vorm van dat eiwit is, suPAR, dat voorkomt in een afscheiding van verouderde cellen die, normaal, T-cellen aanzetten tot het opruimen van die cellen. SuPAR blijkt te worden geproduceerd bij chronische ziektes als diabetes waarbij celveroudering een rol speelt.
UPAR was de aangewezen kandidaat voor de CAR-T-behandeling, zo leek. Dus werden de T-cellen van de muisjes dienovereenkomstig aangepast, gericht op uPAR als kenmerk van celveroudering. Het bleek dat de T-cellen verouderde cellen, kwaadaardig of op de weg daar naar toe, opruimden in muisjes die waren opgezadeld met lever- en longkanker. Het is al vaker voorgesteld een kankerbehandeling te laten volgen door een senolytische behandeling om verouderde cellen te verwijderen. Dit onderzoek zou bewezen hebben dat zo’n aanpak heilzaam kan zijn.
Giftig of cytokinestorm?
Die aanpak lijkt te meer gewenst doordat senolytische middelen nare bijwerkingen kunnen hebben. Zo blijkt Navitoclax, een senolytisch middel dat vrij veel gebruikt wordt in preklinisch onderzoek, giftig te zijn. De CAR-T-techniek is zelf ook niet van gevaar ontbloot. Zo kan een CAR-T-behandeling aanleiding zijn voor een cytokinestorm die allerlei narigheid uithaalt. Dat zagen de onderzoeksters inderdaad bij de proefdiertjes gebeuren, maar het verlagen van de de dosis van CAR-T-cellen voorkwam dat terwijl de heilzame werking behouden bleef.
Bij kanker is het nog steeds de vraag of de CAR-T-behandeling afdoende is. De aangepaste T-cellen moeten lang in functie blijven om de tumorgroei te beteugelen. Kankercellen delen nogal driftig. Die beperking bestaat bij verouderde cellen niet, aangezien die niet te delen. Die kunnen dan weer wel de afweer onderdrukken, maar de onderzoeksters hebben dat niet waargenomen.
Een ander punt is de prijs. CAR-T-cellen maken is nogal duur. Ook zal bekeken moeten worden of de keuze van het antigeen (uPAR) bij muisjes ook bij mensen werkt of dat er gezocht moet worden naar een ander antigeen. Op papier ziet het er allemaal mooi uit, maar in de praktijk blijken er altijd weer haken en ogen te zijn.
Bron: Nature