De behandeling in beeld: links de vetbolletjes met b-RNA en gids-RNA, de binnenkomst in de cel en rechts, de verandering van de base A naar G), waardoor het PCSK9-gen onfunctioneel wordt (afb: vervetx.com) (

Drie mensen met een gevaarlijk hoog cholestorlgehalte met een grote kans op op ernstige hart- en vaatziektes zouden van die kwaal zijn genezen door het PCSK9-gen onfunctioneel te maken met een zogeheten basebewerker, een precieze variant van de CRISPR-methode. “Dat is een doorbraak waarmee is aangetoond dat basebewerking in de lever bij patiënten werkt”, zegt Gerald Schwenk van de universiteit van Zürich, die niet bij de proef betrokken was. Of die behandeling echt de oplossing is valt nog te bezien.Het resultaat werd bekend gemaakt op een bijeenkomst van de Amerikaanse hartvereniging in Philadelphia. Het onderzoek werd bekostigd door biotechbedrijf Verve Therapeutics. Het bedrijf hoopt dat de ingreep een uitkomst is voor de tientallen miljoenen mensen met hoog cholesterol. De methode is preciezer en waarschijnlijk veiliger dan het uitschakelen van het kapotte PCSK9-gen met de CRISPR-methode.
Een bijkomend probleempje is dat genetische ingrepen geweldig duur zijn. Sommige gentherapieen kosten miljoenen en de vraag is of de behandeling ook afdoende is en of die behandeling op den duur ook veilig blijkt te zijn. Verve laat zich vooralsnog niet uit over de kosten van de behandeling.

In het lichaam

Veel gentherapieën, zoals bijvoorbeeld bij immuuntherapieën, worden uitgevoerd op cellen die eerst bij de patiënt zijn ‘geoogst’, waarna die in het lab genetisch worden veranderd. In dit geval speelde de aanpassing zich in het lichaam van de patiënten af. De lever was het doel. Dat is op zich een genetisch makkelijk te bewerken orgaan aangezien dat alle vreemde deeltjes in het lijf ‘opslokt’.

Familiaire hypercholestrolemie

De proefpersonen hadden alle een familaire hypercholestrolemie (FH). Die patiënten hebben meestal een defect aan een kopie van een gen dat codeert voor een oppervlakte-eiwit dat de lever nodig heeft om lagedichtheidslipproteïnen (LDL) uit het bloed te halen. Die patiënten moeten dagelijks statines en andere middelen slikken om hun ‘cholesterol’ op peil te houden.

Sommige FH-patiënten maken die receptoren wel aan en de aanpak van Verve is om die een langer ‘leven’ te schenken door het PCSK9-gen te veranderen, een eiwit dat normaal receptoren van cellen plukt.
De behandeling wordt in feite uitgevoerd door een boodschapper-RNA-molecuul dat codeert voor de eiwitten die de basebewerker nodig heeft. Dat wordt in vetbolletjes verpakt samen met het gids-RNA dat de bewerkende eiwitten naar de juiste plaats op het PCSK9-gen moet brengen die vervolgens werden ingespoten bij de proefpersonen. Die bewerker maakt vervolgens in feite onfunctionele exemplaren van het PCSK9-eiwit. In de drie proefpersonen die de hoogste doses kregen daalden spiegels van functionerend PCSK9 en dientengevolge ook de spiegels van LDL (39% tot 55%).

Twee patiënten met al geblokkeerde aderen kregen hartproblemen na de injectie. Een daarvan stierf, maar dat zou volgens Verve niet het gevolg zijn van de behandeling. De ander kreeg een dag later een hartaanval, maar overleefde. Die zou problemen niet vooraf gemeld hebben en zou volgens Verve niet zijn toegelaten als het bedrijf die verzwegen info had geweten. Het bedrijf wil de groep proefpersonen uitbreiden tot 40 FH-patiënten. Vooralsnog valt er nog heel wat uit te zoeken vooraleer deze methode klinisch zal kunnen worden toegepast

Bron: Science