Het aantal zenuwcellen in dieren neemt logaritmisch toe met het aantal RNA-bindende eiwitten (RBP) (afb: Kyota Yasuda/iScience)

Biologen hebben zich lange tijd afgevraagd waarom organismen met een vergelijkbaar aantal eiwitcoderende genen zo erg kunnen verschillen in de complexiteit van hun zenuwstelsel. Nieuw onderzoek wijst op een mogelijke verband tussen de toenemende diversiteit van RNA-bindende eiwitten, die bepalen hoe genetische instructies worden verwerkt, en een grotere complexiteit van de hersenen (het centrale zenuwstelsel).
Naarmate er steeds meer genomen van modelorganismen werden uitgelezen, zagen wetenschappers al snel dat het aantal genen dat een organisme bezit niet altijd overeenkomt met de complexiteit van dat organisme. Dit staat bekend als de G-waardeparadox (waarbij een paradox een schijnbare tegenstelling is).
Over het algemeen hebben complexere organismen zoals mensen ingewikkelder genomen dan eenvoudigere organismen, maar ze hebben niet per se meer genen die coderen voor eiwitten. Sterker nog, mensen hebben ongeveer hetzelfde aantal genen die coderen voor eiwitten (zo’n 20 000 tot 25 000) als een rondworm.
Evolutiebiologen zijn op zoek naar andere factoren die de toegenomen complexiteit van sommige organismen ten opzichte van andere kunnen verklaren, naast het aantal genen dat codeert voor eiwitten. Dan hebben we het over de G-waarde. Een van de manieren waarop organismen hun complexiteit vergroten zonder het aantal genen dat codeert voor eiwitten in het genoom te verhogen, is door middel van wat her gebeurt na de transcriptie, het kopiëren van een stuk DNA in de vorm van boodschapper-RNA.
Die wat wetenschappers noemen posttranscriptionele regulatie verwijst naar moleculaire processen die RNA’s kunnen veranderen voordat ze worden vertaald in de eiwitten die een organisme gebruikt voor allerlei celprocessen. Veel van deze processen worden gereguleerd door RNA-bindende eiwitten (RBP’s), die mede bepalen hoe boodschapper-RNA’s worden gesplitst, verwerkt en vertaald in eiwitten.
Er zijn echter nog geen studies uitgevoerd om vast te stellen of een hogere diversiteit aan RNA-bindende eiwitten in een organisme correleert met een verhoogde complexiteit van dat organisme. Kyota Yasuda, universitair docent aan de universiteit van Hiroshima in Japan, besloot dit vraagstuk aan te pakken door de RBP-diversiteit en andere factoren te vergelijken met de complexiteit van het zenuwstelsel in verschillende soorten.
“Deze studie stelt een fundamentele vraag in de biologie: waarom hebben sommige dieren, met name gewervelden en mensen, veel complexere zenuwstelsels dan andere?”, zegt hij. “Dit is belangrijk omdat het de post-transcriptionele regulatie als een potentiële moleculaire basis voor de complexiteit van het zenuwstelsel benadrukt en het kan ook helpen verklaren waarom de zenuwstelsels van gewervelden bijzonder kwetsbaar zijn voor aandoeningen die verband houden met RBP’s.”

Yasuda analyseerde de RBP’s in zes verschillende metazoïsche (meercellige, eukaryotische) modelorganismen om specifieke domeinen te identificeren die in elk RBP-eiwit en elke eiwitfamilie zijn opgenomen. Hij ontdekte dat het aantal verschillende RBP-families, elk met een andere stel eiwitdomeinen, toenam van ongewervelden naar gewervelden: 397 families in de rondworm C. eleganshttps://nl.wikipedia.org/wiki/Caenorhabditis_elegans, 419 in de bananenvlieg D. melanogaster, 455 in de zebravis Danio rerio, 446 in de westelijke klauwkikker X. tropicalis, 472 in de muis M. musculus en 469 in de mens.

Er was ook een sterk verband tussen een verhoogde RBP-diversiteit en het aantal neuronen (zenuwcellen), evenals tussen de grootte van het genoom en de diversiteit aan celtypen. De correlatie strekt zich uit over meer dan zes ordes van grootte in het aantal neuronen: van 302 hersencellen in de rondworm tot ongeveer 86 miljard in de mens.
De eerste resultaten van Yasuda’s speurtocht werden ook ondersteund door een analyse van dertien meercellige diersoorten zoals schildpad, kip, zakpijp, lancetvis, honingbij, octopus en mug. De gegevens lieten een lagere resolutie zien dan de analyse met zes soorten, maar toonden nog steeds een positieve correlatie aan tussen een verhoogde RBP-diversiteit en het aantal neuronen.

Yasuda analyseerde ook de lengte en complexiteit van 3′-niet-coderende gebieden (UTR’s) in genen van rondwormen, fruitvliegen, zebravisjes, kikkers, muizen en mensen – gebieden waar RBP’s de RNA-/splitsing en genexpressie reguleren. Hij ontdekte dat de mediane lengte van de 3′-UTR ongeveer 8,9 keer zo groot werd van rondworm (163 nucleotiden of nt) tot mens (1444 nt) en sterk correleerde met neurale complexiteit (ρ = 0,943, p = 0,0048). Dit effect werd niet waargenomen met de lengte van 5’UTR-regio’s of gencoderende sequenties (CDS), echter.

Verder waren de domeinen die het sterkst uitbreidden bij gewervelden niet beperkt tot klassieke neurale RNA-regulatoren, maar omvatten ze ook eiwitten die verband houden met RNA-modificatie, RNA-afbraak, aangeboren afweer en genoomonderhoud. Dit suggereert dat de complexiteit van de hersenen mogelijk berust op een breder post-transcriptioneel regulerend fundament dan voorheen werd aangenomen.

Toenemende complexiteit

Yasuda vergeleek ook de toegenomen complexiteit die werd waargenomen in RNA-bindende eiwitten met die van andere eiwitklassen in dezelfde zes modelorganismen om te bepalen of de toegenomen complexiteit in andere eiwitten ook de complexere zenuwstelsels, die bij hogere organismen worden waargenomen, zou kunnen verklaren. Transcriptiefactoren helpen bijvoorbeeld bij het samenstellen van het eiwitapparaat dat nodig is om genen te transcriberen die tot eiwitten zullen worden omgezet.
De diversiteit van transcriptiefactoren neemt toe in de zes oorspronkelijke modelsoorten, maar bereikt een verzadigingspunt waar het aantal transcriptiefactorfamilies een maximum van 72 bereikt in alle vier de gewervelde soorten (zebravis, kikker, muis, mens, alle 72). De diversiteit van RBP-families daarentegen blijft variëren tussen gewervelden, wat wijst op een meer continue positieve relatie met de complexiteit van het zenuwstelsel.

Yasuda: “De kernboodschap is dat de diversiteit van RNA-bindende eiwitfamilies nauw samenhangt met de neurale complexiteit bij dieren. In tegenstelling tot transcriptiefactoren, die een plafond lijken te bereiken bij gewervelden, blijven RNA-bindende eiwitfamilies zich diversifiëren. Dit suggereert dat de uitbreiding van de post-transcriptionele regulatiecapaciteit een kenmerkend moleculair aspect is van complexe zenuwstelsels.”
“Als het genoom een ​​bibliotheek is, helpen transcriptiefactoren te bepalen welke boeken worden gelezen. RNA-bindende eiwitten bepalen op hun beurt hoe de tekst wordt verwerkt, geïnterpreteerd en overgebracht. Naarmate deze regulatielaag rijker wordt, lijken zenuwstelsels in staat om een ​​grotere complexiteit te verwezenlijken.”

“De volgende stap is om experimenteel te testen of de in deze studie geïdentificeerde, bij gewervelden uitgebreide RNA-bindende eiwitfamilies een functionele rol spelen in de ontwikkeling en complexiteit van het zenuwstelsel. Mijn uiteindelijke doel is om te begrijpen hoe de diversificatie van post-transcriptionele regulatie heeft bijgedragen aan de evolutionaire opkomst van complexe zenuwstelsels en hoe dezelfde moleculaire innovaties ook kwetsbaarheid voor neurodegeneratieve ziekten kunnen creëren,” zegt Yasuda.

Bron: phys.org