Receptor van een T-cel herkent specifiek eiwit op het membraan van een kankercel (afb: getekend bij CalTech)

Immuuntherapie waarbij afweercellen worden aangepast om kankercellen gerichter te kunnen aanpakken kent enig succes, maar er bestaat steeds het grote risico dat de genetisch aangepaste afweercellen zich ook keren tegen gezonde cellen. Nu zeggen onderzoekers van, onder meer, CalTech (VS) een methode te hebben bedacht die dat risico sterk vermindert. 
Het menselijke afweersysteem maakt cellen, de zogeheten T-cellen, die, al doende, specifieke ziekteverwekkers leren herkennen. Elke T-cel heeft een receptor (ontvanger), TCR, op zijn membraan die een specifiek eiwit op de ziekteverwekkende cel herkent (mannetje/vrouwtje of sleutel/slot). Als die T-cel met de juiste receptor kankercellen of andere ongewenste cellen tegenkomt, dan legt die aan en komt een mechanisme op gang dat leidt tot de dood van de binnendringer of ontspoorde eigen cel (bij kanker).
Dat is een prachtig systeem, maar werkt niet perfect. Vooral bij kanker laten de T-cellen het nogal eens afweten, met name door de vaak ‘sluwe’ verdedigingsmechanismen van de kankercellen. Immuuntherapie is de grote hoop van kankeronderzoekers om die woekerziekte ooit nog eens te verslaan. Je zou die kunnen zien als het oppeppen van de T-cellen, die dan het werk zelf moeten afmaken.

Door bij T-cellen van de patiënt nu genen aan het DNA toe te voegen die coderen voor een kankerspecifieke TCR, krijgt de patiënt meer T-cellen die de kankercelen de dood in kunnen drijven. Deze benadering is redelijk succesvol, succesvoller in ieder geval dan conventionele behandelingen als bestraling of chemo, maar niet zonder risico. Die specifieke receptor kan wel eens in de knoop raken met de andere, eigen receptor, waardoor die T-cel ook gezonde cellen aanvalt. Daar denken onderzoekers van het technologisch instituut van Californië (CalTech) nu een oplossing voor gevonden te hebben. De techniek die ze daarbij gebruikten, domeinwisseling gedoopt, is ontwikkeld door Nobelprijswinnaar David Baltimore.

Domeinwisseling

De specificiteit van de receptor vloeit voort uit het ‘paren’ van twee eiwitketens, de alfa- en de betaketen. Elke keten heeft vaste ‘domeinen’ (die ze gemeen hebben met alle TCR’s) en variable domeinen (uniek voor een specifieke T-cel). Normaal codeert een T-cel maar voor een alfaketen en een betaketen, die samen de receptor vormen. De genetisch veranderde T-cellen coderen voor twee alfaketens en twee betaketens (er worden kennelijk alleen genen toegevoegd aan het DNA van de behandelde T-cellen). Daardoor zijn vier combinaties van alfa- en betaketens mogelijk en onstaat het risico van autoimmuunreacties (het aanvallen van de eigen, gezonde cellen).
“Als T-cellen worden aangemaakt, dan ‘beoordeelt’ het afweersysteem die en kiest de cellen met de beste mogelijkheden om ziekteverwekkende cellen te herkennen. T-cellen die de eigen cellen aanvallen worden geëlimineerd”, zegt onderzoeker Michael Bethune. “In cellen die zo veranderd zijn dat ze een tweede receptor aanmaken, kunnen de geïntroduceerde alfa- en betaketen paren met de al aanwezige alfa- en betaketen, waardoor er een TCR ontstaat met een onvoorspelbare specifiteit. Die TCR’s zijn niet ‘beoordeeld’ door het afweersysteem en sommige kunnen gezonde cellen aanvallen.” Het bleek inderdaad bij muisproeven dat bij 90% van de proefdieren zich autoimmuunziektes ontwikkelden. Ook gekweekte genetisch aangepaste menselijke T-cellen bleken gezonde cellen aan te vallen.

Domeinuitwisseling

De oplossing die de onderzoekers bedachten was om hybride genen te maken die coderen voor alfa- en betaketens die delen van de keten uitwisselen. Als de juiste (genetisch veranderde) alfaketen paart met de juiste betaketen, dan bezitten de receptoren alle domeinen die noodzakelijk zijn om te functioneren. Inderdaad vonden de onderzoekers dat de domeinuitwisselende TCR’s functioneren in menselijke T-cellen. Ze bleken ook daadwerkelijk tumorgroei tegen te gaan.
Het risico op autoimmuunreacties zou daarmee geneutraliseerd zijn. Ik vraag me dan wel af of het dan niet handiger is, als je toch aan het sleutelen bent, om die genen voor de aanmaak van de oorspronkelijke alfa- en betaketen alvorens de nieuwe toe te voegen. Of worden de genetisch aangepaste T-cellen dan door het eigen afweersysteem geliquideerd?
Naast dat door die ingreep alleen de bij elkaar horende alfa- en betaketens paarden, bleek de domeinwisseltruc ook geen belemmering voor het functioneren van de aangepaste receptor, ondanks het ‘geknoei’ met de domeinen van die ketens. Die techniek zou ook een nuttig instrument kunnen zijn bij de verdere bestudering van structuur en functie van het TCR-complex. Als de oorspronkelijke TCR-genen werden ‘stilgelegd’ (dus toch?), ontstonden er meer T-cellen met domeinuitgewisselde receptoren.

Bron: EurekAlert