De codoncirkel te lezen van binnen naar buiten. Aan de rand is te lezen voor welk aminozuur het codon codeert. Er zijn drie stopcodons (zwarte stippen) die bij micro-organismen wel kunnen coderen voor een afwijkend aminozuur (afb: WikiMedia Commons)

Boodschapper-RNA-vaccins zijn na de successen bij de bestrijding van het coranavirus de hemel in geprezen, maar kennelijk zorgen ze er ook voor dat er eiwitten worden aangemaakt in de ‘bezochte’ cellen die nooit de bedoeling zijn geweest. Vooralsnog is onduidelijk of die in kleine hoeveelheden aangemaakte eiwitten nadelig kunnen zijn voor het herstel. De onderzoekers hebben ook een idee hoe het beter kan.
De onderzoekers bekeken hoe cellen eiwitten aanmaken door natuurlijk b-RNA en door synthetisch b-RNA. Vreemd RNA betekent voor het afweersysteem een mogelijke dreiging en dus vernietiging. Eerder was echter al ontdekt dat als je een van de bouwstenen in RNA de uracilnucleotide (uridinefosfaat) vervangt door pseudouracilnucleotide die vorm enige tijd ontsnapt aan de aandacht van het afweersysteem (hiervoor ontvingen Katalin Karikó en Drew Weissman van de universiteit van Pennsylvania de Nobelprijs voor geneeskunde), lang genoeg om werkzaam te zijn.

In het leven kun je niet straffeloos dingen veranderen. Die vervanging zou wel eens invloed kunnen hebben op het eiwitvormingsproces. Drie nucleotiden naast elkaar in b-RNA, een triplet of codon, coderen voor een bepaald aminozuur. Hoe reageert de eiwitfabriek (het ribosoom) op de verschijning van pseudo-U’s? Dat wilden de onderzoekers uitzoeken.
Ze lieten in een petrischaaltje ribosomen eiwitten aanmaken. Als dat verkeerd ging ontstonden er fluorescerende eiwitten. Die verkeerd opgebouwde eiwitten worden in ‘gewoon bedrijf’ meteen weer afgebroken.
De onderzoekers zagen dat b-RNA’s met pseudouracil vaker in de fout gingen dan natuurlijke b-RNA’s. Zo’n 8% was ‘verschoven’. Ze testen dat ook bij muisjes en zagen dat de vaccins van Pfizer/BioNtech vaker ‘verschoven’ eiwitten (antilichamen) aanmaakten bij de muisjes. Vaccins van AstraZeneca hadden daar geen last van.

Dat kwam min of meer overeen met de ingeënten. Eenderde van Pfizergeprikten hadden ‘verschoven’ eiwitten en geen van de mensen die een AstraZeneca-vaccinprik hadden gekregen. Geen van de ingeënten had daar overigens last van (het ging overigens maar om 41 mensen). Overigens zou de ‘verschuiving’ van de codonaflezing vaker voorkomen bij cellen die door virussen worden belaagd. Dat zou de bescherming wel eens ten goede kunnen komen.

Oplossing

De onderzoekers zagen dat het ribosoom de eiwitopbouw vertraagt als dat zo’n pseudouracilnucleotide tegenkwam, vooral als er verschillende U’s achter elkaar zaten in de RNA-sequentie. Dan lijkt het er op dat de pseudobase van het synthetische RNA niet goed ‘past’ (herkend wordt) door het ribosoom.
Er zou een simpele oplossing zijn. Het geluk is dat diverse codons coderen voor een bepaald aminozuur. Op die manier zou je ‘verschuiving’ (‘slippen’) kunnen voorkomen. Zo zou je UUC kunnen gebruiken in plaats van UUU (waar die U in synthetisch b-RNA pseudouracil is)

De onderzoekers hebben een algoritme gemaakt om problematische sequenties te vervangen door minder problematische (maar dat is een codoncirkel simpel te zien, denk ik=as dan). Overigens is niet iedereen meteen overtuigd van de diagnose van de onderzoekers dat die ‘verschuivingen’ belangrijk zijn voor synthetische b-RNA-vaccins.

Bron: Science