PET-opname van de hersens van de Colombiaanse vrouw die vol zitten met beta-amyloïdeplaques zonder dat ze last van dementie heeft (afb: Aaron Schultz)

In 2016 vloog een 73-jarige vrouw uit Medillin (Colombia) naar Boston om een hersenscan te laten maken, haar bloed te laten onderzoeken en naar haar genoom te laten kijken. Ze had een genetische afwijking in haar familie waardoor dementie vaak al op hun vijftigste toesloeg. Zij had nergens last van. Dat bleek het gevolg te zijn van een zeldzame mutatie aan het ‘Alzheimergen’ APOE. “Dit is een bijzonder geval”, zegt neurowetenschapper Yadong Huang van de Gladstone-instituten in San Francisco. “Mogelijk opent dit interessante wegen voor onderzoek en voor therapie.
Het APOE-gen wordt beschouwd als de belangrijkste genetische risicofactor voor de ziekte van Alzheimer. Van dat gen zijn drie mutaties bekend. APOE2 verlaagt het risico, APOE3 heeft geen invloed en APOE4 verhoogt het risico om Alzheimer te krijgen. Ongeveer de helft van de Alzheimerpatiënten heeft ten minste een kopie van dit mutante gen.
Al langer denken onderzoekers aan dat gen als doelwit van een therapie. Binnenkort begint een groep van de Cornell-universiteit met klinische proeven om bij mensen met twee APOE4-genen die in de hersencellen te vervangen door APOE2-genen. De vele zwarte vlekken rond APOE (oftewel alipoproteïne E) hebben de APOE-aanpak tot op heden steeds dwarsgezeten.
Alipoproteïne E (het eiwit, dus) vervoert vetten en is overvloedig in de hersens aanwezig. Het doet echter zoveel dingen dat het een beetje verwarrend is, zegt medeonderzoeker Eric Reiman van het van het Banner-Alzheimerinstituut in Phoenix (Arizona). APOE4 lijkt de vorming van beta-amyloïdeklonteringen te bevorderen, maar tot nu toe hebben middelen die die klonteringen verwijderen geen resultaat gesorteerd. Daardoor zagen verschillende onderzoekers ook weinig in de APOE-aanpak.

De toestand in het hoofd van de Colombiaanse vrouw suggereerde dat er andere manieren zijn waarop APOE de kans op Alzheimer beïnvloedt. De universiteit van Antioquia in Medillin had ongeveer 6000 leden van de uitgebreide familie van de vrouw onder de loep genomen. Eenvijfde daarvan had een mutatie in het preseniline 1-gen, dat ook in verband wordt gebracht met Alzheimer. Dragers van die mutatie krijgen vaak al als late veertiger Alzheimer. De Colombiaanse vrouw die naar Boston toog was duidelijk een uitzondering.

Veel plaques

Uit PET-opnames bleek dat de vrouw meer plaques in haar hersens had dan menig ander dement familielid, maar de onderzoekers vonden geen grote schade aan de neuronen zoals normaal bij Alzheimerpatiënten en zeer weinig tau-knopen (een tweede Alzheimerkenmerk). Wat haar ook beschermde tegen dementie dat was niet gericht op het voorkomen van beta-amyloïdeplaques. Dat leidt tot het idee dat tau-eiwitten/knopen een wezenlijke rol spelen bij de ziekte en niet de BA-plaques.
Na genoomonderzoek bleek dat de vrouw twee kopieën had van een zeldzame APOE-mutatie. Die werd voor het eerst in 1987 ontdekt en de verandering zit in een deel van het gen dat niet bepaalt of een mutatie een APOE2, -3, -of -4-gen is. Haar gentype was de neutrale APOE3. Uit eerder onderzoek was duidelijk geworden dat die zogeheten Christchurch-mutatie, net als bij APOE2, het vermogen van APOE verstoort zich aan vetten te binden en die op te ruimen. Dat leidt soms tot hart- en vaatziektes.

Die mutatie voorkomt ook dat APOE aan een ander type moleculen bindt, de heparaansulfaatproteoglycanen , stoffen die grotendeels bestaan uit suikerbouwstenen. Die zouden zenuw- en andere cellen bedekken als een tapijt. APOE2 zou dat ook bewerkstelligen, maar onduidelijk is hoe dat zou kunnen beschermen tegen dementie. Mogelijk dat die glycanen helpen bij het verspreiden van de giftige tau-knopen, maar dat is speculatie. Het is goed mogelijk dat de beschermende werking van die Christchurch-mutatie niets te maken heeft met de glycanen. Dat zal allemaal nog moeten worden uitgezocht.
Reiman hoopt dat het nieuwe onderzoek collega’s op het spoor zet van APOE. Uit een ander recent onderzoek blijkt dat mensen met twee APOE2-genen een 99% lagere kans hebben om Alzheimer te krijgen dan mensen met twee APOE4-genen. Volgens de onderzoeker is APOE wat Alzheimer betreft het laagst hangende fruit (dat tot nu toe nog niet is geoogst).

Bron: Science