Betasecretase en gammasecretase knippen het amyloïdevoorlopereiwit APP in beta-amyloïdestukken (afb: WikiMedia Commons)

We hebben geen idee hoe de ziekte van Alzheimer, een van de meest voorkomende vormen van kindsheid, ontstaat maar desalniettemin wordt er driftig gezocht naar middelen die, vooral, de vorming van eiwitophopingen van beta-amyloïde of tau-eiwitten tegengaan. Een nieuwe kandidaat voor een Alzheimermedicijn zou zich hebben aangediend: een remmer van het enzym gammasecretase, C1 gedoopt.  Dat eiwit knipt het voorlopermolecuul van amyloïde in beta-amloïdestukken.

Alfa- en gammasecretase doen het knipwerk dat resulteert in de ‘vervelende’ amyloïdeophopingen in de hersencellen. Daardoor zouden hersencellen afsterven. C1 is een gammasecretaseremmer die de actieve plaats op het amyloïdevoorlopereiwit blokkeert. Daardoor kan de gammasecretase zich niet aan dat molecuul binden om zijn werk te doen. Eerdere pogingen om het dat enzym onmogelijk te maken dat voorlopermolecuul op te knippen waren gericht op het actieve centrum van het enzym zelf. Die middelen hadden ernstige bijwerkingen doordat die daarmee alle enzymactiviteit lamlegden.
“Onze verbinding bindt aan de splitslocatie op het voorlopermolecuul zelf”, zegt Chunyu Wang van het Rensselaerinstituut (VS). “Dat voorkomt waarschijnlijk veel problemen die kleven aan enzymremmers.”
Wang en zijn medeonderzoekers begonnen in 2018 een speurtocht naar stoffen die die actieve locatie op het voorlopereiwit van amyloïden blokkeert. Ze begonnen hun zoektocht op de computer, waarbij ze gebruik maakten rekenmodellen om miljoenen verbindingen te testen op bruikbaarheid.

Daar rolden een aantal kandidaten uit waaronder C1. Die verbinding zou gammasecretase heel effectief beschermen tegen opknippen bij zeer lage concentraties, zowel in reageerbuisjes als in celkweken. Zoals de codenaam al deed vermoeden willen de onderzoekers die verbinding octrooieren.

Binding

C1 vormt een chemische (covalente) binding met zijn doellocatie. Covalente remmers zouden volgens Wang beter effect hebben dan niet-covalente. Momenteel is eenderde van alle remmers een covalente remmer. Ze staan onder verdenking heftige afweerreacties op te roepen, maar desalniettemin schijnt de ontwikkeling ervan momenteel te floreren vanwege hun hoge en specifieke effectiviteit.
Het hoeft natuurlijk geen betoog dat dit middel nog zal moeten worden beproefd op effectiviteit en veiligheid in dieren en (uiteindelijk) mensen. Vooralsnog is ook nog niet zeker met het voorkomen van de vorming van beta-amyoïdeplaques ook de Alzheimer van de baan is. Nog steeds is niet bekend of die amyloïdeophopingen (plaques) oorzaak of gevolg van de ziekte zijn,

Bron: EurekAlert