De structuur van transthyretine (afb: WikiMedia Commons)
Het zou voor het eerst zijn dat via inspuiting van het CRISPR-materiaal een gen vrijwel geheel (93%) is stilgelegd. Dat effect zou bij de zes proefpersonen zeker een jaar hebben voortgeduurd. Voorlopig ziet het er niet naar uit dat de zes met een gemuteerd TTR-gen, die daardoor de gevaarlijke zenuwziekte TTR-amyloïdose kunnen krijgen, er qua gezondheid op vooruit zijn gegaan. Dan is het natuurlijk de vraag of die aanpak succesvol is geweest… Toch noemt Terence Flotte van de universiteit van Massachusetts, die niet bij het onderzoek betrokken is geweest, de proef ‘succesvol’. “Die demonstreert de grote klinische mogelijkheden van dit platform.”
Transthyretineamyloïdose is het gevolg van een erfelijke puntmutatie van het gen van het eiwit transthyretine (TTR) dat wordt geproduceerd in de lever. Door deze puntmutatie is het eiwit TTR minder stabiel en kan zich ophopen op verschillende plaatsen in het lichaam. De ziekte is uiterst zeldzaam. De ziekte kan leiden tot zenuwpijn, gevoelloosheid en hartfalen bij volwassen patiënten.
Vorig jaar begonnen twee bedrijven (Intellia Therapeutics en Regeneron Pharmaceuticals) met het inspuiten van CRISPR-materiaal (Cas9 en gids-RNA) om het TTR-gen eruit te knippen in levercellen. DNA-reparatie herstelt die ‘knip’ maar gedeeltelijk. Je zou verwachten dat de onderzoekers ook het gezonde gen zouden aanbieden, maar dat is kennelijk een brug te ver.
Vorig jaar juni meldden de bedrijven dat een maand na het inspuiten bij zes patiënten de TTR-spiegel in hun bloed scherp was gedaald. Zoals gesteld bleek dat geen gevolgen voor de gezondheid van de patiënten te hebben gehad.
Stabiel(?)
In een nieuw persbericht van de twee bedrijven wordt gesteld dat de proef geen belangrijke veiligheidsproblemen bij de proefpersonen heeft opgeleverd. Afhankelijk van de toegediende dosis lagen de TTR-spiegels op tussen de 7% en 59% van het niveau van voor de CRISPR-behandeling en die zouden stabiel zijn gebleven. Inmiddels waren er zo’n vijftien proefpersonen behandeld waarvan de eersten die een jaar geleden hadden gekregen.
Die stabiliteit hadden de onderzoekers verwacht op basis van eerdere proeven met muisjes en apen. In de lever vernieuwen de cellen zich echter voortdurend, zodat de verwachting is de invloed van de behandeling op den duur zal teruglopen.
De onderzoekers weten nog niet of de situatie van patiënten, die al last hebben van de symptomen van de ziekte, zal verbeteren of wellicht stabiliseren. De zenuwpijn zit vooral in het perifere stelsel en die hebben tijd nodig om te herstellen van de eiwitophopingen. De tests worden meestal een jaar na de CRISPR-behandeling gedaan, stelt Intellia.
Goedgekeurde geneesmiddelen die de TTR-spiegels tot 80% verlagen leiden tot vermindering van de symptomen. De CRISPR-methode bereikt dat resultaat met één ingreep (inspuiting). Een klein probleempje voor de bedrijven is dat de universiteit van Californië in Berkeley de oktrooistrijd over toepassing van de CRISPR-methode heeft verloren van het Broadinstituut. Intellia had gewed op Californië en zal nu met het Broadinstituut van MIT en Harvard in de slag moeten.
Bron: Science