Is apoE4 de aanstichter van Alzheimer?

Alipoproteïne E

ApoE is een vrij eenvoudig eiwit (afb: WikiMedia Commons)

Het eiwit apolipoproteïne E (apoE) fungeert als een soort bezorgdienst in de hersens. Het voorziet neuronen van belangrijke voedingstoffen, waaronder meervoudig onverzadigde vetzuren, de bouwstenen van celmembranen. Sommige van die vetzuren worden omgezet in endocannabinoïden (cannabisachtige stoffen). Dat zijn signaalstoffen die een groot aantal functies in het zenuwstelsel reguleren maar ook de afweerreacties sturen om de hersens te vrijwaren van ontstekingen. Onderzoekers van, onder meer, het Max Delbrückcentrum voor moleculaire geneeskunde in Duitsland hebben nu uitgezocht hoe een mutatie van dat eiwit, aangeduid met apoE4, de orde in de hersens danig overhoop kan halen.De vrachtjes die apoE meeneemt komen de neuronen binnen via de membraanreceptor sortiline. Sortiline bindt zich aan apoE en zorgt voor transport door het membraan. De wisselwerking tussen apoE en sortiline heeft een belangrijk effect op de gezondheid van onze hersens. Als er niet genoeg onverzadigde vetzuren zijn voor de neuronen dan verkommeren die en worden gevoelig voor ontstekingsreacties.
ApoE komt in varianten. Van mensen zijn er drie bekend: apoE2, apoE3 en apoE4. Die verschillen niet in hun mogelijkheden lipiden (onverzadigde vetzuren) te vervoeren. Ook de binding aan sortiline is niet anders. Het blijkt echter dat mensen met de apoE4-variant een twaalf keer groter risico hebben om Alzheimer te krijgen dan mensen met de E3-variant. Zo’n 15% van de mensen hebben die gevaarlijke variant. “Waarom dat zo is is een van de grote vragen in het Alzheimeronderzoek”, zegt Thomas Willnow van het Max Delbrückcentrum voor moleculaire geneeskunde.

De onderzoekers denken nu een mogelijk verklaring te hebben waarom apoE4 zo gevaarlijk is voor de hersens. Bij de E3-variant verloopt het vervoer de cel in, de endocytose, gladjes. Sortiline bindt zich aan het beladen apoE-molecuul. Als dat zijn last heeft gelost bindt sortiline aan het volgende apoE-molecuul met nieuwe lading en zo voort. Dat proces wordt vele malen per uur herhaald.
Dat gaat echter mis als apoE4 in het spel voorkomt. Als sortiline bindt aan apoE4 en het naar binnen dirigeert wordt het sortiline een soort klomp in de cel dat niet in staat is naar het celmembraan terug te keren. Uiteindelijk worden er steeds minder vetzuren in de hersencellen opgenomen. Dat betekent dat de cellen zich niet langer meer kunnen beschermen en ontstoken raken. Dat maakt ze gevoelig voor celdood. Dat zou betekenen dat bij die mensen de kans om Alzheimer te ontwikkelen aanzienlijk stijgt.

Voor hun onderzoek gebruikten de wetenschappers muisjes die de menselijke variant van apoE produceren, de E3- of de E4-variant. Vervolgens bekeken de onderzoekers de lipidesamenstelling in de muizenhersentjes met behulp van massaspectrometrie.
Muisjes met de menselijke E3-variant hadden een gezonde lipidesamenstelling, maar bij muisjes met de E4-variant hadden de hersencellen te weinig lipiden. Onder de microscoop, de muisjes waren op dat moment al lang dood, zagen de onderzoekers dat de membraanvesikels (een soort ‘bootjes’) die normaal het sortiline weer naar het membraan terugbrengen in het neuron bleven steken. Dat wijst er op dat sortiline was misvormd door apoE4.

Strategie voor behandeling?

Willnow denkt dat dit resultaat de basis kan zijn voor een nieuwe behandelingsstrategie voor Alzheimer. Mensen met de E4-variant zouden kunnen worden behandeld met een middel dat voorkomt dat sortiline verklontert. Dergelijke middelen worden al uitgeprobeerd in weefselkweken, maar zijn nog lang niet toe aan klinische proeven met mensen.

De onderzoekers van het Max Delbrückcentrum gaan nu weer samen met collega’s van de universiteit van Aarhus (Den) aan de slag om zo’n therapie te ontwikkelen. “Als dat lukt wordt het zinnig mensen te onderzoeken op de apoE-variant, maar voor het zover is wil ik zelf liever niet weten welke variant ik heb”, zegt de celbioloog.

Bron: EurekAlert

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.