Hersencellen (paars) waar DNA-schade wordt gerepareerd (geel). DNA zelf is lichtblauw (cyaan), maar met geel wordt dat groen. (afb: Nussenzweig et al.)

Een cel heeft verschillende mechanismes om schade aan DNA te herstellen. Een groep van wetenschappers rond Kaspar Burger van de Julius-Maximilians-universiteit Würzburg (JMU) heeft nu een van deze signaalpaden wat nader bekeken. Ze zagen een nieuw mechanisme van de DNA-schaderespons dat gebruik maakt een RNA-transcript NEAT1. De resultaten helpen een beter zicht te krijgen op de manieren waarop cellen schade aan DNA herstellen en mogelijk ook de basis te leggen voor het ‘repareren’ van genetische ziektes. Wanneer cellen zich delen, is er een groot risico op schade aan het genoom. De cel moet immers zijn gehele genetische materiaal dupliceren en miljarden genetische letters (de nucleotiden A, T, C en G) kopiëren voordat die zich deelt. Dit resulteert herhaaldelijk in leesfouten. Ook andere factoren kunnen DNA-schade veroorzaken in de loop van iemands leven zoals blootstelling aan uv-straling, drinken en roken.
De cel is niet machteloos tegenover dergelijke missers. Die heeft een uitgebreide catalogus van mechanismen die in werking treden na DNA-schade. Specifieke signaalwegen initiëren doorgaans de onmiddellijke herkenning en reparatie van DNA-schade, waardoor het voortbestaan ​​van de cel wordt gewaarborgd.

NEAT-1

Burger: “In onze studie hebben we ons gericht op zogenaamde lange niet-coderende RNA-transcripten (dat zijn dus RNA’s die niet coderen voor de aanmaak van eiwitten). Eerdere gegevens suggereren dat sommige van deze transcripten zorgen voor de genoomstabiliteit.”
De onderzoekers keken met name naar NEAT1, dat in hoge concentraties in veel tumorcellen wordt aangetroffen. NEAT1 reageert ook op DNA-schade en op celstress. De exacte rol ervan in de DNA-schaderespons was echter nog onduidelijk.
“Onze hypothese was dat het RNA-metabolisme NEAT1 betrekt bij de DNA-schaderespons om de stabiliteit van het genoom te waarborgen”, zegt Burger.
Om deze hypothese te testen, onderzocht de groep hoe NEAT1 reageert op ernstige schade aan het genoom – zogenaamde DNA-dubbelstrengbreuken – in menselijke botkankercellen. Het resultaat: “We konden aantonen dat DNA-dubbelstrengbreuken zowel het aantal NEAT1-transcripten als de hoeveelheid N6-methyladenosine-markeringen op NEAT1 verhogen”, zegt hij. Hier wordt het een tikje geleerd.

Methylering

Methyladenosine-markeringen op RNA-transcripten vormen een onderwerp waar wetenschappers zich nog niet zo lang mee bezighouden. Ze vallen onder het vakgebied van epitranscriptomie – het veld van de biologie dat zich bezighoudt met de vraag hoe RNA’s betrokken zijn bij de regulatie van de genactiviteit. Methylgroepen spelen daarbij een sleutelrol. Het is bijvoorbeeld bekend dat RNA-wijzigingen in kankercellen vaak op de verkeerde plaats terechtkomen.

De onderzoekers zagen dat het vaak voorkomt dat bij dubbelstrengbreuken NEAT1 vaak overmatig wordt gemethyleerd, wat leidt tot veranderingen in de structuur van NEAT1. Als gevolg daarvan hoopt het te sterk gemethyleerde NEAT1 zich op bij sommige van deze breuken om de reparatie te sturen. Onderdrukking van de aanmaak van NEAT1 vertraagt de DNA-schaderespons, wat resulteerde in meer DNA-schade.
NEAT1 zelf herstelt geen DNA-schade, maar zorgt voor een beheerste afgifte en activering van een RNA-bindende DNA-reparatiefactor. Op deze manier kan de cel DNA-schade zeer efficiënt herkennen en repareren.

Volgens de onderzoekers zou kennis over de rol van NEAT1-methylering bij het herkennen en repareren van DNA-schade nieuwe therapeutische mogelijkheden kunnen openen voor tumoren met een hoge NEAT1-expressie. Er moet echter eerst worden opgehelderd of deze resultaten, die werden verkregen in eenvoudige celsystemen, ook kunnen worden overgedragen op complexe tumormodellen.

Bron: Alpha Galileo