Immunologe Muzlifah Haniffa (afb: Wellcome Trust)

Afweercellen komen in actie als ziekteverwekkers de gezondheid van het organisme bedreigen, maar ze doen meer dan dat. Ze helpen bij het herstel van weefsel, zorgen mede voor een gezond zwangerschap en regelen mede de vernieuwing van van huid- en bloedvatcellen, om maar wat te noemen. Tijd voor een nieuwe naam?

Steeds vaker krijgen mensen die een hartaanval hebben gehad een injectie met stamcellen uit het eigen beenmerg om te helpen bij het herstel van de schade aan het hart. Er zijn grote twijfels of dat ook daadwerkelijk helpt. In dierproeven lijkt het een bescheiden effect te hebben. Vorig jaar november heeft een groep cardiologen geprobeerd wat klaarheid te brengen in die kwestie. Ze kwamen er achter dat bepaalde afweercellen behulpzaam zijn bij het herstel na een hartaanval.
Onderzoekers van het kinderziekenhuis in Cincinatti onder aanvoering van Jeffery Molkentin spoten beenmergstamcellen in de hartjes van muizen die tijdelijk geen zuurstof kregen om zo een hartaanval na te bootsen. De onderzoekers zagen wel ontstekingen door die injecties, maar de stamcelmuisjes herstelden maar iets beter dan de placebomuisjes. Het zou kunnen zijn dat die ontstekingen daaraan een bijdrage hebben geleverd, eerder dan die toegediende stamcellen. Molkentin: “Iedere goede immunoloog kan je vertellen dat je een ontstekingsreactie nodig hebt voor genezing.”
Om daar achter te komen dienden ze muisjes met een geïnduceerde hartaanval zymosan toe, een stof die ontstekingen veroorzaakt, en geen stamcellen. Ze zagen dezelfde verbetering in hartfunctie als bij het inspuiten van de beenmergstamcellen. Uiteindelijk injecteerden ze de beschadigde hartjes van de muisjes met restanten van dode cellen. Dat zet het afweersysteem aan om die troep op te ruimen. Ook dat verbeterde het herstel van het muizenhartje.
Hun conclusie was dat niet de stamcellen leiden tot (enige) verbetering van het hartherstel. Dat zou op het conto moeten komen van de afweerreactie op ontstekingen, een soort ’tweede genezingsgolf’.

Dit onderzoek is er een in een hele reeks in de laatste tien jaar waaruit blijkt dat afweercellen meer doen dan het organisme verdedigen tegen ongewenste indringers. Meer dan soldaten, om het in krijgstermen uit te drukken die vaak worden gebruikt als het over het afweersysteem gaat. Dat fenomeen is niet beperkt tot het hart. Afweercellen in allerlei delen van het lichaam/organisme vervullen een hele reeks andere functies dan afweer, variërend van de regulering van de hartslag, de stabilisering van de zwangerschap tot de ontwikkeling van de hersens aan toe.

Krijgshaftig

Het afweersysteem wordt gezien als nogal krijgshaftig. Macrofagen zijn grote eters in het Grieks. Je hebt natuurlijke dodercellen. “Toen die namen werden gegeven aan afweercellen verwees dat naar hun functie als beschermers”, zegt immunologe Muzlifah Haniffa van de universiteit van Newcastle in Engeland. Zij publiceerde onlangs een atlas van een zich ontwikkelend bloedproductiesysteem in een foetus als onderdeel van de menselijk celatlas. Zij denkt dat die naamgeving afweercellen ons heeft vastgepind op die functies en heeft voorkomen dat we verder hebben gekeken.

Neem nou de macrofaag, de veelvraat, die in 1882 zijn naam kreeg van de Russische (micro)bioloog Eli (of Ilja) Metsjnikov. Die vermoedde dat zeesterren zich konden ontdoen van vreemde objecten. Bij wijze van experiment stak hij een rozendoorn in een (doorzichtige) zeesterlarve. Loerend door zijn microscoop zag hij dat fagocyten (celetende cellen) de doorn omringden en langzaamaan verorberden.

Metsjnikov associeerde die celetende cellen niet meteen met het afweersysteem. Hij was opgeleid als evolutionair bioloog. Hij wist dat eenvoudige organismen relatief ongespecialisserde cellen bevatten. Hij veronderstelde dat die fagocyten een verscheidenheid aan biologische functies vervulden die zorgden voor het gezond houden van dat organisme.
Aan het eind van de negentiende eeuw was immunologie erg omstreden. Metsjnikov werd als heetgebakerd en moeilijk gezien en hij werd niet serieus genomen. Veel wetenschappers in die dagen dachten dat antilichamen en andere bestanddelen van het bloed de belangrijkste ingrediënten van het afweersysteem vormden. Pas jaren later kreeg hij erkenning voor zijn ontdekking en werden de door hem ontdekte macrofagen de sterren van het afweersysteem. In 1908 kreeg hij daarvoor de Nobelprijs voor de geneeskunde die hij moest delen met Paul Ehrlich.

Andere taken

In de daarop volgende periode kwam het volle licht op de afweerfunctie te liggen en raakten de niet-immunologische
functies die Metsjnikov had voorgesteld wat in het vergeetboek. Die komen nu door, onder meer, de RNA-sequentiëring van cellen weer in het beeld. Hij zou de studie van Molkentin en de zijnen waarschijnlijk als bevestiging van zijn hypothese hebben gezien.
De cellen die na een hartaanval bijdragen aan het herstel vormen een ondersoort van de macrofagen. Die weefselmacrofagen wijken af van de soortgenoten die in het bloed door het lichaam heen op zoek zijn naar ongewenste indringers. Die weefselmacrofagen komen in organen en andere celstructuren terecht en blijven daar de rest van hun leven.
De afgelopen tien jaar is steeds duidelijker geworden dat ze daar een een hele reeks van taken vervullen. “Dat zijn taken die gewoonlijk niet met het afweersysteem worden geassocieerd”, zegt Kory Lavine van de universiteit van Washington in St. Louis. Hij kreeg enig inzicht in die materie toen hij harttransplantaties bestudeerde waarbij mannen vrouwenharten kregen en omgekeerd. Het bleek dat de macrofagen van de donor nog steeds aanwezig waren in die donorharten.

In 2014 slaagde Lavine en medeonderzoekers er in aan te tonen dat deze cellen een beschadigd embryohart herstellen. In 2016 kon zijn onderzoeksgroep aantonen dat die weefselmacrofagen zorgen voor de ontwikkeling van een bloedvatenstelsel in een orgaan. In de ongeboren vrucht worden eerst de bloedvaten in het hart ‘aangelegd’ voordat het bloed gaat stromen. Als dat eenmaal stroomt dan verdwijnen er een aantal en blijven de beste bloedvaten over.
Een paar jaar geleden zagen onderzoekers een hoop macrofagen in het elektrisch geleidende deel van het hart dat wordt aangeduid met met de atrioventriculaire knoop (AV-knoop) tussen boezems en kamers en tussen linker en rechterboezem. De macrofagen zijn daar langer dan normaal. Muisjes zonder die cellen hadden problemen met het doorgeven van de elektrische signalen die de kleppen bedienen en het hart doen pompen. Hoe de macrofagen die geleiding vergroten is nog niet helemaal duidelijk. Mogelijk dat die macrofagen iets te maken hebben met hartritmestoornissen.

Hersens

Zoals gezegd is het hart niet het enige orgaan dat ‘hulp’ krijgt van de (weefsel)macrofagen. De meeste organen en weefsels hebben een eigen versie van die macrofagen. Daar vervullen ze wezenlijke functies alsof ze er onderdeel van uitmaken. In de hersens, bijvoorbeeld, verwijderen ze axonen (uitlopers van hersencellen) en helpen bij het snoeien (?) van synapsen (de verbinding tussen hersencellen) gedurende de ontwikkeling ervan. In het vetweefsel helpen ze bij het reguleren van de lichaamswarmte, in de lever en de milt bij het kringlopen van ijzer.

Kankercel (rood) aangevallen door NK-cellen

Als de macrofagen de grootste ’takenvreters’ in het afweersysteem zijn dan zijn de natuurlijke dodercellen (in Engelse afko NK-cellen) afweercellen met de slechtste naam. Ze werden eerst gezien als verdelgers van kankercellen. Dat doen ze door ze vol te pompen met stoffen die de kankercellen aanzetten tot zelfmoord (apoptose). Het zijn, in krijgstermen, de commando’s van het afweersysteem, maar al gauw na hun ontdekking werd duidelijk dat een ondersoort van die commando’s zich ophielden in lever, huid, nieren en baarmoeder. Daar vertonen ze allesbehalve moordzucht.

In de baarmoeder bestaat tijdens de eerste helft van de zwangerschap tot 70% van de witte bloedlichaampjes uit die ‘moordcellen’. Het bleek bij muisjes dat ze daar geïsoleerd zitten. Anne Croy en haar medeonderzoekers aan de Queensuniversiteit in Canada probeerden uit te vissen wat die niet-moordende moordcellen daar doen. Ze bleken vooral voor te komen op het raakvlak van foetus en moederlijk weefsel.
Croy denkt dat die NK-cellen te maken hadden met het herontwikkelen van de bloedvaten in de baarmoeder. Dat gebeurt om te voorkomen dat de moeder reageert op vecht-of-vluchtsignalen. Die hebben invloed op de bloedsomloop en dat zou fnuikend kunnen zijn voor de ongeboren vrucht.
Croy toonde aan dat de NK-cellen daar een rol in spelen. Die geven tijdens de zwangerschap stoffen af als groeifactoren en boodschappermoleculen. Die trekken weer andere cellen aan die zorgen voor de veranderingen van de bloedvaten in de baarmoeder. “In plaats van moordenaars zijn het bouwvakkers” zegt immunoloog Francesco Colucci van de universiteit van Cambridge (VK). Hij liet zien dat die NK-cellen in de baarmoeder regelen tot waar foetuscellen in de baarmoeder kunnen doordringen. Hij en zijn collega’s zijn nu bezig via het uitlezen van RNA-moleculen in de NK-cellen de verschillende typen te onderscheiden. Haniffa: “Die NK-cellen spelen een rol om een gezonde zwangerschap te ondersteunen, maar dan zonder te doden.”

Multifunctioneel

De NK-cellen en de macrofagen zijn de meest onderzochte multifunctionele afweercellen, maar er zijn er meer. T-regelcellen, een ondersoort van de T-cellen regelen de immuunreactie, maar zijn ook betrokken bij zoiets als de haargroei op de huid en de insulineregulering in vetweefsel. Aangeboren lymfocyten, dat zijn lymfocyten die andere receptoren hebben dan B- en T-cellen en onderdeel vormen van het aangeboren afweersysteem, zijn betrokken bij de stofwisseling en hebben ook functies in het gezond houden van het zenuwstelsel. Ook helpen ze, in samenspraak met stamcellen, bij het op peil houden van de productie van huid- en endotheelcellen (o.m. bloedvat’bekleding’) die voortdurend vernieuwd moeten worden.

Haniffa: “Lang is gedacht dat het afweersysteem in je bloed zat. Later ontdekten we dat het ook in alle weefsels zit.” In de hersens heb je microgliacellen. Die werden lang niet als onderdeel van het afweersysteem gezien. Ze ruimen rommel op, net als macrofagen. Ook lijken ze in contact te staan met de darmflora. Het afweersysteem, of hoe je dat ook moet noemen, zit door ons hele lijf en dat geldt ongetwijfeld voor meer organismen. Het is een van de belangrijkste sensorsystemen in ons lichaam naast het zenuwstelsel.
Haniffa wil uitzoeken welke rol het afweersysteem, om die oude naam maar aan te houden, speelt in de embryo-ontwikkeling. Ze publiceerde met collega’s
het vorig jaar de genactiviteit van de verschillende cellen in (menselijke!) embryo’s van zeven tot 17 weken. Het was voor het eerst dat dat was gedaan voor ook afweer- en bloedcellen. De onderzoeksters kwamen er achter dat de meeste afweercellen al vroeg in de ontwikkeling van de embryo aanwezig zijn. Haniffa denkt dat die cellen een rol spelen in de ontwikkeling van weefsels.
Mestcellen spelen een rol bij allergische reacties. Die blijken al in de eerste drie maanden van de zwangerschap tevoorschijn te komen. Waarom is dat zo als allergie geen punt is voor embryo’s? Mestcellen worden echter ook in verband gebracht met de bloedvatontwikkeling in tumoren. Misschien dat ze in de embryo betrokken zijn bij de vorming van het bloedvatstelsel, speculeert Haniffa. Cellen die vroeg ontstaan in de embryonale ontwikkeling zouden verschillende functies kunnen vervullen in de ontwikkeling van weefsels, gooit ze er maar even in als aantrekkelijke hypothese.

Bron: Quanta Magazine