Onderzoekers van de Stanford-universiteit hebben een manier gevonden om menselijke embryonale stamcellen snel en efficiënt om te zetten in twaalf verschillende celtypes, zoals bot-, hart- en kraakbeencellen. Daarmee is de productietijd verkort van weken en soms zelfs maanden naar dagen. Ook verkregen ze, door signaalstoffen toe te voeren of te blokkeren, uiteindelijk slechts cellen van een type en niet een hutspot van gespecialiseerde cellen, zoals nu nog vaak het geval is.

Uit de studie komen ook de, kortdurende, patronen naar voor genexpressie die zich voordoen gedurende die ontwikkeling, hetgeen een bevestiging zou zijn dat de menselijke ontwikkeling berust op evolutionair oudere processen zoals die ook bij dieren voorkomen. Die informatie zou ook dienstig zijn om erachter te komen hoe aangeboren afwijkingen ontstaan. “Regeneratieve geneeskunde staat of valt met de mogelijkheid om pluripotente menselijke stamcellen om te zetten in gespecialiseerde weefselstamcellen die gebruikt kunnen worden in patiënten”, zegt Irving Weissman van het instituut voor stamcelbiologie en regeneratieve geneeskunde van Stanford. “Het kostte ons jaren om bloed- en hersenstamcellen te isoleren. Nu hebben we onze kennis gebruikt van veel diermodellen om de ontwikkeling van de cellen in de juiste richting te sturen. Binnen vijf tot negen dagen kunnen we de zuivere cellen produceren die we nodig hebben.”

Embryonale stamcellen kunnen alle celtypen worden die er in een organisme bestaan. Welk type cel ze worden is afhankelijk van omgeving en tijd. Uit onderzoek is al veel duidelijk geworden over hoe dit proces wordt gestuurd bij dieren zoals vissen, muizen en kikkers. Van die ontwikkeling bij mensen was nog niet zoveel bekend, vooral van de eerste weken na de bevruchting van de eicel omdat in veel landen menselijke embryo’s niet ouder dan twee weken mogen worden. “Vroeger kostte het ontwikkelen van gerijpte cellen weken tot maanden, vooral omdat het niet mogelijk was de cellen naar het eindpunt te sturen, met als resultaat een hutspot aan celtypes”, zegt medeonderzoeker Kyle Loh.

Mesoderm

De onderzoekers wilden weten welke ‘krachten’ de ontwikkeling van stamcellen tot gespecialiseerde cellen sturen. Ze begonnen met embryonale stamcellen. Die lieten ze zich eerste ontwikkelen tot mesoderme cellen (het mesoderm is het middelste deel van een embryo in een vroeg stadium). Vervolgens experimenteerden ze met verschillende combinaties van bekende signaalmoleculen, zoals Wnt, BMP en Hedgehog, om deze cellen te sturen in de richting van gespecialiseerder voorlopercellen.

Ze leerden dat de cellen een pad nemen waar ze achtereenvolgens steeds een keuze moesten maken tussen twee routes. De snelste en efficiëntste manier om de cellen te sturen was om tegelijkertijd een combinatie van factoren aan te bieden die zowel de sturing in een bepaalde richting (=type cel) bevordert als andere paden ‘afsnijdt’.

In nog vrijwel ‘maagdelijk’ stadium, bijvoorbeeld, kunnen de stamcellen zich ontwikkelen tot het endoderm of twee typen mesoderm. Met behulp van het eiwit TGF-ß ontwikkelden de stamcellen zich tot mesoderme cellen, terwijl het toevoegen van Wnt en het blokkeren van het eiwit BMP ervoor zorgt dat de cellen zich ontwikkelen tot een van de twee mesodermcellen. Omgekeerd leidt het toevoegen van BMP en het blokkeren van Wnt tot de vorming van het andere type mesodermcel.
Loh: “We leerden dat het even belangrijk is te voorkomen dat zich een bepaald, ongewenst celtype ontwikkelt, door dat proces te blokkeren en de gewenste route te bevorderen.” Op die manier waren de onderzoekers in staat via het nemen van ‘beslissingen’ bij elke ‘wegsplitsing’ om botvoorlopercellen te produceren die menselijk bot gingen aanmaken in proefdieren. Ze ‘maakten’ ook menselijke hartcellen en nog een tiental andere celtypen die zich ontwikkelen uit het mesoderm.
Bij elke ontwikkelingsstap werd RNA gelezen om erachter te komen welke genen in dat stadium actief zijn en om de zuiverheid van de celpopulaties te bepalen. Zo konden ze voorheen onbekende overgangstoestanden achterhalen van de voorlopercellen naar de gespecialiseerder cellen.
Zo ontdekten ze overgang in de genexpressie, die vooraf gaat aan de segmentatie van cellen in een menselijke embryo in die delen van de vrucht die zich uiteindelijk ontwikkelen tot hoofd, romp en ledematen. Dat proces lijkt op dat bij andere dieren en dat bevestigt dat de celsegmentatie bij mensen verloopt volgens een ouder evolutionair proces, oftewel we ‘doen’ het niet anders dan dieren.

Segmentatie

“Segmentatie is een fundamentele stap in de menselijke embryonale ontwikkeling”, zegt Loh. “Nu kunnen we zeggen dat dat evolutionair gezien een ouder proces is.” Als je weet hoe en waar de segmentatie en andere belangrijke ontwikkelingsstappen plaatsvinden, dan zou je misschien iets kunnen zeggen over hoe aangeboren afwijkingen ontstaan. Loh: “Nu willen we laten zien dat deze menselijke voorlopercellen in staat zijn zich te ontwikkelen tot de bijbehorende weefsels.”

Bron: Science Daily