Darmcelkweek. Het inactiveren van het Apc-gen leidde tot een kankerachtige reactie (links), die verdween en kankercellen werden normale darmcellen  nadat Apc weer werd geactiveerd (rechts). (afb:: Kevin P. O’Rourke)

Het gaat wel om proeven met muizen. Onderzoekers van het Weill Cornell-instituut in New York gebruikten een mechanisme om de activiteit van het Apc-gen te manipuleren en kwamen tot de ontdekking dat het uitschakelen van dat gen leidt tot kankerachtige structuren in darmcellen (van muizen, dus). Bij het reactiveren van het Apc-gen bleken de kankercellen zich weer om te vormen tot normale cellen en verdwenen de kankergezwellen helemaal.De meeste kankerbestrijdingsmethoden zijn gericht op het doden van kankercellen, maar het zou goed mogelijk moeten zijn dat kankercellen ook weer op het rechte pad te brengen zijn. De onderzoekers ontdekten dat met het omzetten van een ‘knop’, het Apc-gen, dat kankercellen zich weer omvormden tot normale darmcellen. Door activering van het gen stopte de groei van de tumor (bij muizen) en herstelden de normale darmfuncties zich in slechts vier dagen. De kankergezwellen waren in twee weken verdwenen.
Darmkanker is de op één na dodelijkste kanker in ontwikkelde landen, met elkaar zo’n 700 000 dodelijke slachtoffers. De behandeling is vaak een mengsel van giftige chemotherapieën, die volgens onderzoeker Scott Lowe van het Memorial Sloan Kettering-kankercentrum grotendeels ineffectief zijn. “Toch is dat de manier waarop darmkanker nog steeds behandeld wordt.” Het grootste deel van de darmtumoren is een gevolg van de deactivering van het gen voor het kankeronderdrukkende Apc (adenomateuze polyposecoli). Hoewel de mutaties die leiden tot de deactivering worden gezien als beginpunt voor de tumorvorming is niet duidelijk of die deactivering ook een rol speelt bij de groei en de overleving van de tumor. “We wilden weten of de reactivering van het Apc-gen bij kankercellen genoeg zou zijn om de tumorgroei te stoppen of die zelfs te doen verminderen”, zegt onderzoeker Lukas Dow. Dat is een uitdagend probleem, omdat herstel van de functie van verloren gegane of gemuteerde genen in kankercellen vaak leidt tot overactiviteit van de genen, die weer tot andere problemen leidt. Daarom gebruikten Lowe c.s. een genetische techniek om het Apc-gen aan en uit te kunnen zetten. De meeste diermodellen voor darmkanker, ontwikkelen die in de dunne darm, het nieuwe model (we hebben het nog steeds over muizen) ontwikkelt ook tumoren in de dikke darm, zoals bij mensen.
Eerder was gebleken dat de deactivering van het Apc-gen de Wnt-signaalroute activeert, die onder meer verantwoordelijk is voor de migratie en overleving van de cel. Na het reactiveren van het Apc-gen daalde de activteit van de Wnt-signalering weer tot het normale peil, waarna de tumoren zich niet verder ontwikkelden en de darmcellen weer hun normale functie terugkregen. Na twee weken waren de gezwellen verdwenen en hadden de darmcellen weer hun normale taken hervat. Ook zes maanden later was geen terugval te zien. De behandeling werkte ook bij muizen met kankergezwellen als gevolg van kwaadaardige mutaties van het Kras- en p53-gen, waar ongeveer de helft van de menseljke darmkankerpatiënten aan lijdt.
Hoewel het niet waarschijnlijk is dat de Apc-methode ook werkt bij andere kankersoorten, zou dit onderzoek nog wel eens brede gevolgen kunnen hebben, denken de onderzoekers. Dow: “Als we er achter komen welke mutaties en veranderingen leiden tot tumorgroei, dan zijn we beter toegerust om een adequate behandelmethode te ontwikkelen.”
“Op het ogenblik is het nog niet echt praktisch om de Apc-functie in patiënten te herstellen en het volledig blokkeren van de Wnt-signaleringsroute zal zeer waarschijnlijk dodelijk zijn voor normale darmcellen”, zegt de onderzoeker. “Ons resultaat geeft aan dat kleine moleculen die gericht zijn op regelen en niet op blokkeren van het Wnt-systeem soortgelijke effecten zouden kunnen hebben op de reactivering van het Apc-gen.” Je hoort het al: er is nog een hoop werk aan de winkel, vooral ook omdat mensen geen darmkankermodellen zijn, waarvan je de genen simpelweg kunt aan- of uitzetten. Toch is het interessant onderzoek (zegt deze leek).

Bron: Eurekalert