De fagen hebben een Z-nucleotide in plaats van een A (afb: Nature)

Sommige bacteriofagen (virussen die het op bacteriën gemunt hebben) hebben in plaats van de vier geijkte DNA-letters (A, C, T en G) een afwijkend Z-nucleotide in plaats van A. Dat was ruim veertig jaar geleden al ontdekt, maar nu schijnen onderzoeksters er achter gekomen te zijn hoe dat werkt.
Meer dan veertig jaar geleden ontdekten Russische onderzoekers dat sommige bacteriofagen een alternatief DNA-alfabet hebben. In plaats van de nucleobase adenine, de naamgever van nucleotide A, was een van de vier nucleotiden van deze faag voorzien van de nucleobase 2-aminoadenine (gerepresenteerd door een Z). Eigenaardig.
Synbiologen zijn al een tijdje bezig het DNA te verrijken met meer letters, maar de natuur schijnt dat experiment ooit al begonnen te zijn, stelt onderzoekster Suwen Zhao van de technische universiteit in Sjanghai, lid van een onderzoeksgroep die heeft uitgezocht hoe Z-DNA wordt gemaakt.
Ook onderzoekers in Frankrijk hebben zich daaraan gewijd. Philippe Marlière van de universiteit van Evry noemt het grensoverschrijdend. “Waarom heeft zo’n faag een aparte base?” Het bleek dat dat aparte DNA bestand was tegen afweermechanismes die bacteriën hadden ontwikkeld om zich de virussen van het lijf te houden. Hoe dat genoom werkte was echter niet duidelijk. Z-DNA zou een van de afwijkingen in het DNA van fagen zijn.

Om een antwoord op hun vragen te krijgen gingen Marlière en Pierre-Alexandre Kaminski van het Pasteurinstituut in Frankrijk aan de slag en lazen in het begin van deze eeuw het genoom van de faag uit. Zo vonden een gen dat mogelijk betrokken zou zijn bij het maken van Z-DNA. Ze vonden geen overeenkomsten met genomen in de destijds nog beperkte databanken van genomen en zo leek de zaak op dood spoor terechtgekomen te zijn.

Patent

Marlière en zijn medeonderzoekers patenteerden het genoom van de Z-faag (aangeduid met S-2L). Ze lieten zich niet ontmoedigen en bleven zoeken. Eindelijk in 2015 was het raak. Een faag die waterbacteriën (Vibrio) besmet had een gen dat leek op dat van S-2L. Dat gen codeerde voor een enzym dat bacteriën gebruiken om adenine aan te maken.
In 2019 vond Zhao en de haren soortgelijke overeenkomsten. De fagen hadden het gen PurZ gemeenschappelijk. Dat codeert voor een enzym dat een belangrijke rol speelt in de vorming van de Z-nucleotide van een verbinding die aanwezig is in bacteriecellen. Ze vonden nog meer enzymen, aangemaakt door de belaagde bacteriën, die het verhaal completeerden.

De hamvraag bleef echter onbeantwoord. De enzymen die de onderzoekers gevonden hadden maakten een ruw ingrediënt voor Z-DNA (dZTP), maar daarmee hadden ze nog geen verklaring hoe het molecuul in het DNA van de fagen terechtkomt en niet een A (dATP).
Nu lopen beide groepen wat uiteen. Naast PurZ in het genoom van de Vibrio-faag zit een gen dat een polymerase aanmaakt (helpt bij het kopiëren van DNA). Marlière en Kaminski stellen dat dat enzym dZTP in het DNA inbouwt, terwijl het A’s verwijdert. Zhao en de haren denken dat dat niet het hele verhaal is. Ze denkt dat daar een ander enzym van de faag voor nodig is. Eentje dat dATP afbreekt maar niet dZTP. Haar groep ontdekte dat als de dZTP-concentratie in een cel maar steeg in vergelijking met dATP het eigen polymerase van de cel werd ‘verleid’ om Z-DNA te maken.

Ze stelt dat er nog veel is dat we niet weten. Zo is het onduidelijk hoe de bacteriën, die het DNA voor de fagen aanmaken, dat Z-DNA uit hun DNA houden (gaan deze gastheren niet de pijp uit als ze besmet zijn door fagen? as). Ook is het niet duidelijk hoe de aanmaak van eiwitten met Z-DNA werkt. Ook is nog vrij duister hoe Z-DNA gekopieerd wordt (daar zijn, behalve een polymerase, nog andere enzymen nodig). Kaminski geeft toe dat ze nog lang niet alles weten over dit mysterie van de natuur.

Toepassingen

Zhao rekent al in toepassingen. Ze denkt dan aan het stabieler maken van gegevensopslag in DNA (Z-DNA is stabieler dan A-DNA). Mogelijk dat Z-DNA ook sneller vouwt om allerlei (nuttige) DNA-constructies te bouwen (DNA-origami). De Fransen werken aan de introductie van het molecuul in bacteriegenomen. Ze hebben al een omgebouwde Z-E. coli gemaakt. “Die is niet giftig zoals gevreesd”, zegt Marlière.

Sommigen hopen dat dit onderzoek de aandacht aanwakkert voor het uitbreiden van het aantal DNA-letters. “Het feit dat de natuur een kleine stap in die richting heeft gezet zou de intellectuele caffeïne kunnen zijn die we nodig hebben om te begrijpen dat DNA verbeterd kan worden tot ons voordeel”, zegt synbioloog Steven Benner. Ik (=as) weet het niet. De mens is al vaker de mist in gegaan met zijn ‘verbeteringen’…

Bron: Nature