Genetische veranderde CAR-T-cellen (lichtblauw) dokken aan aan een kankercel. Daardoor komen granzymes (celdodende enzymen) vrij (geel) die de kankercel doden (afb: La Jolla-instituut)

De CAR-T-celtherapie wordt al met enig succes ingezet tegen kanker, maar vooralsnog lijkt die immuuntherapie vooral te werken bij ‘vloeibare’ kankers zoals leukemie en niet bij vaste tumoren. Het lijkt er op dat met de verwijdering van TOX-eiwitten die therapie ook succesvol zou kunnen worden in de bestrijding van ‘vaste’ kankers zoals huidkanker.
Zo’n jaar of tien geleden werd die CAR-T-therapie ontwikkeld. CAR staat voor chimere antigeenreceptor en de T voor T-cellen, een bepaald type afweercellen. Bij die therapie worden T-cellen genetisch veranderd om ze strijdbaar te maken tegen kankercellen. Vooralsnog is die behandeling vooral succesvol bij leukemie en lymfekanker. Bij tumoren werkt die niet, voor een deel doordat de genetisch veranderde T-cellen hun ‘strijdbaarheid verliezen als ze de tumor binnendringen.
Om er achter te komen hoe dat komt richtten onderzoekers van het La Jolla-instituut (VS) rond Anjana Rao en Partick Hogan hun blik op trancriptiefactoren, eiwitten die de genactiviteit (of -expressie) regelen. Ze keken vooral naar het eiwit NFAT dat genen inschakelt waardoor de afweerreactie van de T-cellen tegen kankercellen vermindert (T-celuitputting genoemd). Een deel van die genen codeert voor transcriptiefactoren die NR4A zijn gedoopt. De onderzoeksgroep had al aangetoond dat deactiviering van die NR4A-genen de strijdbaarheid van de CAR-T-cellen verbeterde. Welke andere factoren daarbij een rol spelen, naast NFAT en NR4A, was niet bekend.
Met het jongste onderzoeksresultaat konden Rao en de haren een compleet plaatje presenteren van de eiwitten die meehelpen aan de totstandkoming van de T-celuitputting. Bij muisjes mochten ze constateren dat het genetisch uitschakelen van twee nieuw ontdekte factoren, TOX en TOX2, de CAR-T-cellen ook aan de slag gingen in vaste huidkankertumoren. Dat doet vermoeden dat soortgelijke ingrepen bij T-cellen de CAR-T-therapie breder inzetbaar is bij mensen (en niet alleen bij ‘vloeibare’ kankers).

Uitgeputte T-cellen

Om daar achter te komen bekeken de onderzoekers het expressiepatroon van de uitgeputte T-cellen om te zien welke genen nog meer geactiveerd werden behalve de NR4A-genen. “We vonden die twee aan DNA bindende eiwitten, TOX en TOX2”, zegt medeonderzoeker Hyungseak Seo. “Die genen waren erg actief net als die voor de NR4A-transcriptiefactoren. Het lijkt er op dat factoren als NFAT en NR4A de activiteit van TOX sturen.”
Muisjes die ‘besmet’ waren met huidkankercellen kregen of gewone, onbehandelde T-cellen of T-cellen waarbij de TOX- en TOX2-genen waren uitgeschakeld. En ja hoor. Bij de muisjes met de ont-TOXte T-cellen namen de tumoren veel meer in omvang af dan bij de controlegroep. Bovendien verbeterde die behandeling de overlevingskans van de kankerpatiëntjes aanzienlijk.

Nadere analyse leerde de onderzoekers dat er ook een bekende afweertegenstander een rol in die T-celuitputting speelt. De TOX-eiwitten werkten met NFAT- en NR4A-transcriptiefactoren samen, waardoor PD-1 werd aangemaakt. Dat is een receptor op het membraan van de T-cel die afweeronderdrukkende signalen verstuurt. PD-1 kan worden geblokkeerd door vele monoklonale antilichamen, zogeheten controlepostremmers, die de afweerremmende werking van PD-1 tegengaan.
Seo: “Op het ogenblik is de CAR-T-celtherapie opmerkelijk succesvol bij ‘vloeibare’ kankers, maar werkt nog niet bij patiënten met vaste tumoren. Als we TOX of NR4A kunnen remmen door de CAR-T-cellen te behandelen met een klein molecuul, dan zou dat wel eens een groot effect kunnen hebben op vaste kankers zoals melanomen.”

Bron: EurekAlert