Het enzym separase wordt streng bewaakt om te voorkomen dat dat enzym, belangrijk bij celdeling, ontijdig actief wordt. Hier twee ‘bewakers’: securine en het CDK 1-complex (afb: Nature)

Celdeling is een ingrijpend proces dat wordt gestuurd door een aantal enzymen, waarvan separase en cyclineafhankelijke kinase de ‘dirigenten’ zijn. Nieuw onderzoek onder leiding van Jun Yu van de universiteit van Genève heeft inzicht gegeven in de werking van die ‘orkestratie’. Beide ‘dirigenten’ zijn inactief zolang ze elkaar omarmen. Ik moet wel zeggen dat dit stukje alleen voor fijnproevers is. Het vertelt niks over kanker of CRISPR, maar wel veel over het ‘vernuft’ van het leven…
Een cel groeit en op een gegeven moment wordt het tijd dat die cel zich deelt. Dan komt separase in actie. Dat moet alleen gebeuren als een celdeling nodig is, anders zou dat enzym gevaarlijk kunnen zijn voor de cel.
Dat enzym wordt dan ook zwaar bewaakt door maar liefst drie enzymen. De drie ‘bewakers’ lijken op elkaar maar soms ook weer niet. Zo nestelt een van de drie zich op de actieve plaats van separase. De andere zetten het separase aan zichzelf in bedwang te houden, maar worden tegelijkertijd door het separase geremd door een innig omarming. Als je dat zo leest verbaast het eens te meer hoe fascinerend vernuftig het systeem leven in elkaar steekt en dan hebben we het alleen nog maar over celdeling.
Celdeling wordt bestudeerd om erachter te komen hoe die in elkaar steekt maar ook om aan de weet te komen welke gevaren die met zich mee kan brengen. Als het goed is ontstaan na een celdeling twee gezonde dochtercellen, maar het kan natuurlijk ook fout gaan, ondanks alle voorzorgsmaatregelen die de natuur heeft genomen om dat te voorkomen. Kanker is maar een voorbeeld waarbij het heel erg fout gaat.
Er zijn filmpjes gemaakt van celdelingen. Op het hoogtepunt van de celdeling zie je dat de chromosomen worden opgesplitst, waarna van elke helft weer het ontbrekende deel wordt. Separase is daarvan de belangrijkste dirigent, dat op een belangrijk moment het eiwitcomplex cohesine opsplitst, dat als een soort lijm fungeert tussen beide genoomkopieën in een chromosoom.

Tot dat moment wordt separase gedeactiveerd door remmers. De bekendste en best onderzochte is securine, dat zich al aan het separase bindt als dat nog in de maak is. Het helpt daar zelfs bij. Dat is waargenomen bij gisten en wormpjes en naar nu blijkt is dat ook zo bij mensen.

Grote verrassing

De grote verrassing doet zich voor als separase zich aan een van de andere ‘bewakers’ bindt: het cyclineafhankelijke kinase 1-complex  (CDK1) dat bestaat uit drie eiwitten. Dat complex speelt zelf een grote rol in de celdeling en heeft ook een rol bij het fosforyleren (het aanhangen van fosfaatgroepen) van vele eiwitten dat nodig is voor het klaarmaken van de cel voor deling.
Hoewel er al wel enige kennis was over de wisselwerking tussen separase en CDK1, zou het toch lastig zijn zich voor te stellen hoe dat er in werkelijkheid uit ziet. Dezelfde plaatsen waaraan securine bindt worden nu ingenomen door andere exemplaren van separase, bij wijze van zelfremming (zelfbeheersing zou je kunnen zeggen).
De binding is anders dan met securine en mogelijk ook met cohesine, die rechttoerechtaan is. De bindingen, van niet-aangrenzende plaatsen, zijn een soort lussen, door de onderzoekers ATL1, ATL2 en ATL3 genoemd. ATL3 zorgt niet alleen voor de zelfremming, maar remt ook CDK1 op zijn actieve plaats.

Een vierde lus slingert zich om cycline B (onderdeel van het CDK1-complex) en draagt daarmee bij aan de deactivering van CDK1. In die lus wordt een fosfaatgroep geklemd verbonden aan cycline B. Al die voorzorgmaatregelen bekijkend vraag je je af welke trucs de derde, pas ontdekte bewaker, SGO2/MAD2, nog in de mouw heeft.
Securine als bewaker voor separase is waarschijnlijk algemeen bij cellen met een kern. CDK1 schijnt alleen bij gewervelden voor te komen. Het hoe en waardoor daarvan is nog steeds in nevelen gehuld. Bij sommige zoogdieren leunt de deactivering van separase vooral op het CDK 1-complex.
Wat bepaalt welke bewaker bindt aan een separasemolecuul en of de effecten van die bewakers op separase verschillend zijn is nog onbekend. Separase heeft naast het klieven van cohesine nog andere functies in de celdeling. Wellicht dat daar een verklaring ligt.
Het separase moet echt van zijn bewakers ontdaan zijn om chromosomen te splitsen, maar toch bindt het CDK 1-complex laat in de celdeling na het klieven van het cohesine weer aan het separase. Dat is de fase dat de ‘verdubbelde’ chromosomen zich opmaken te verhuizen naar de dochtercellen in wording.

Het lijkt er op dat van het mysterie dat celdeling heet weer het een en ander duidelijk is geworden, maar tevens is ook duidelijk geworden dat we daarvan nog lang niet alles weten. Het leven blijft, lijkt het, altijd wel geheimen voor ons houden…

Bron: Nature