Na zes dagen is bijna 100% van de gereprogrammeerde cellen met weinig Mbd3 (rechts) omgezet in stamcellen (geel). Weinig genetisch onveranderde cellen (links) hebben zich omgevormd (rood). (foto: Jacob Hanna, Weizmann-instituut)
Stamcellen zijn een gewild product in de hedendaagse biologie. Voor niet zo heel lang geleden kwamen die van heel vroege embryo’s, waar de celdifferentiatie nog niet was begonnen. Die afkomst heeft altijd een naar bijsmaakje gehouden: er moet een eicel bevrucht worden – in de kern een mensje in wording – om die stamcellen te verkrijgen. Later werden er technieken ontwikkeld om uit volwassen cellen stamcellen te fabriceren. Dat zijn geen alleskunners als de embryonale stamcellen, maar ze konden toch ook wel veel. Dat zijn de pluripotente stamcellen (waarbij pluri staat voor veel en potent voor vermogend oid). Die kun je maken via klonen, maar je kunt ook volwassen cellen reprogrammeren tot stamcellen, als je ze maar de juiste instructies geeft. Het vervelende daarvan, voor de ongeduldige onderzoekers, is dat dat heel lang duurt en tamelijk inefficiënt is. Onderzoekers van het Israëlische Weizmann-instituut zijn er in geslaagd dat proces te versnellen tot een week bij een opbengst van bijna 100%.
Bij dit herprogrammeren wordt de expressie (zeg maar activiteit) van vier genen in een volwassen cel vergroot. Dan ontstaan er wat genoemd wordt geïnduceerde pluripotente stamcellen. Met die methode kun je lichaamseigen cellen van de patiënt maken. Dat is mooi, maar de opbrengst was vrij laag (zo’n 10%). Het bleek Jacob Hanna en medewerkers dat het eiwit aangeduid met Mbd3 de ‘dwarsligger’ was. Als dat werd weggenomen door mutatie of door het verminderen van de expressie van het bijbehorende gen, dan bleek de rem van het proces gehaald te zijn: bijna 100% opbrengst in een week tijd terwijl dat anders weken tot zelfs maanden duurt.
Het Mbd3-gen heeft ook een soort terugkoppeling met de vier herprogrammeringsgenen. Als die actief zijn, wordt de productie van Mbd3 aangezet, wat weer een rem zet op de expressie van het viertal genen. Hanna denkt dat het eiwit helpt bij het coördineren van de celdifferentiatie. Om het allemaal beter te kunnen bestuderen, maakten Jacob en zijn medewerkers genetisch gemanipuleerde cellen waar het Mbd3-gen naar believen kon worden aan- en uitgezet. Als dat gen uit staat, reageren de vier genen fraai synchroon in de terugontwikkeling naar stamcel.Als een eiwit zo’n grote invloed heeft op het verloop van de ontwikkeling van volwassen cel tot stamcel, dan komt meteen de vraag op of er misschien ook andere ‘dwarsliggers’ zijn.
De wisselwerking tussen het eiwit en de vier genen verklaart waardoor herprogrammering zo’n onvoorspelbaar proces is, stelt Hanna. Nu er meer zicht is op de terugontwikkeling van volwassen cel naar stamcel, zou het ook interessant zijn om te kijken naar de diverse fases op die terugweg. Het is uit therapeutisch oogpunt interessant om gedeeltelijk terugontwikkelde cellen te kweken. Zoals gezegd kunnen pluripotente stamcellen veel, maar ze ontwikkelen zich ook wel tot kankercellen en dat kan natuurlijk niet de bedoeling zijn. Dan zou het handig kunnen zijn om enigszins gedifferentieerde, maar nog niet helemaal gespecialiseerde cellen te kweken.
Het is de vraag of dat allemaal zal lukken. Het is met levend materiaal vaak lastig ‘op bestelling’ te leveren. De genetische veranderingen die Hanna aanbracht zouden wel eens van invloed kunnen zijn op het gedrag van de cel. Daarom is Hanna op zoek naar een klein molecuul dat het eiwit tijdelijk kan neutraliseren, zodat er niet aan de genen gesleuteld hoeft te worden. Tja, niemand zei dat het leven makkelijk was en al helemaal niet op moleculair niveau.