Het traject van stamcel naar rijpe cel schijnt goed ‘afgepaald’ te zijn, zo ontdekten onderzoekers van de Ludwig-Maximilian-universiteit in München. De voor die differentiëring belangrijke genschakelaars blijken dubbel gezekerd te zijn tegen onbedoelde activiteit.
Het hele proces van celdifferentiëring, de ontwikkeling van een stamcel tot gespecialiseerde cel, komt op precisie aan. Waar in een organisme, we praten nu over meercellige eukaryoten, welke type cellen moeten komen luistert nogal nauw. Het is wonderlijk te bedenken dat al die verschillende cellen zoals levercellen, vetcellen, huidcellen, hersencellen en noem maar op allemaal ontstaan uit een en dezelfde bevruchte eicel. Al die verschillende cellen, ons lichaam telt er honderden, hebben hun eigen particuliere genexpressiepatroon: welke genen zijn actief en welke niet.
Bij dat ontwikkelingsproces spelen een bepaald soort eiwitten een vitale rol, de transcriptiefactoren. Dat zijn de genschakelaars die de functies van een cel bepalen.

Die genschakelaars worden zelf natuurlijk ook weer gecodeerd door de bijbehorende genen. De activiteit van die genen moet nauwkeurig gestuurd worden om geen janboel van het organisme te maken. Stefan Stricker en medeonderzoekers ontdekten dat voorlopercellen van neuronen daarbij een dubbelgezekerd mechanisme gebruiken om te voorkomen dat bepaalde transcriptiefactoren op het verkeerde tijdstip worden aangemaakt.
Eigenlijk waren de onderzoekers op zoek naar het antwoord op een andere vraag. Stricker: “We wilden weten hoe we genen konden in- en uitschakelen met de CRISPR/Cas9-methode .” Daartoe richtten ze zich op het Sox1-gen bij muisjes. Dat gen codeert voor een transcriptiefactor in hersenstamcellen. Dat gen is gedeactiveerd in alle andere hersencellen in ontwikkeling. Als die transcriptiefactor ontbreekt in hersenstamcellen dan verliezen die het vermogen tot functionele neuronen te differentiëren.

Met de CRISPR/Cas9-methode gegidst door een transactiverend eiwit (een eiwit dat de genactiviteit beïnvloedt) probeerden de onderzoekers in voorlopercellen van neuronen het Sox1-gen te activeren, waar dat normaal inactief is, maar dat gaf weinig resultaat. Dat is vreemd, want dat eiwit slaagt daar wel in bij veel andere genen. Stricker c.s. vermoedden dat die omschakeling door een ander mechanisme werd voorkomen.

Methyleringspatroon

Om die hypothese te testen bekeken de onderzoekers het methyleringspatroon rond het bewuste Sox1-gen. Via methylering kunnen genen minder actief worden gemaakt. De onderzoekers verwijderden de methylgroepen rond het gen. Stricker: “Inderdaad bleek de combinatie van gerichte demethylering en transactivering het ons mogelijk te maken het gen te activeren. Dat is in feite hetzelfde als het verjongen van die cellen. Dat was merkbaar doordat ze stamceleigenschappen kregen en zich konden differentiëren tot neuronen.”

De onderzoekers denken dat naast het voorkomen van de activiteit van dat gen, de chromatinelaag rond de genen beschermt tegen ongewenste activiteit van dat gen. Een dubbele zekering, zogezegd. Het blijkt echter mogelijk te zijn door doorbreking van die zekering, voorlopercellen weer stamceleigenschappen te geven en dat is wellicht bruikbaar voor behandeling van hersenziektes. Stricker wijst er nog maar eens op dat de weg naar klinische toepassing nog lang is. “Dit is nog maar fundamenteel onderzoek.”

Bron: Alpha Galileo