De structuur van de Fanzorgenschaar (afb: Zhanglab/MIT)

Nature heeft een ‘haastuitgave’ doen verschijnen van een artikel over een ‘genschaar’ (een endonuclease) die gevonden is in eukaryote cellen zoals die van schimmels, planten en dieren. Het zogeheten Fanzorsysteem (heeft iets met Fz-eiwitten te maken: frizzled (gekroesd) class receptors) zou niet zo effectief zijn als de bekende CRISPR-genscharen als Cas9 of Cas-12 maar zou nauwkeuriger zijn, dat wil zeggen minder onbedoelde genveranderingen veroorzaken; een groot manco van de CRISPR-methode. Bovendien zou de Fanzorschaar en hulpmiddelen makkelijker af te leveren zijn aan de cellen. Waarom Nature zo’n haast had met publicatie is (mij=as) niet bekend.
Het CRISPR-systeem is geleend van bacteriën, waar het een onderdeel vormt van het bacteriële afweersysteem tegen, vooral, virussen (bacteriofagen). Al langer vragen wetenschappers zich af of eukaryote cellen (cellen met een kern) niet een dergelijk systeem hebben. Wel dus.
“De CRISPR-methode kan makkelijk geherprogrammeerd worden om zijn werk te doen op verschillende plekken in het genoom”, zegt Feng Zhang van het MIT in Cambridge (VS). “Dit systeem is nog een manier om nauwkeurige veranderingen te maken in menscellen, een aanvulling voor de genoombewerkingsmiddelen die we al hebben.”
Zhang en zijn medewerkers zijn al langer op zoek naar andere kandidaten voor genoombewerkingssystemen. Twee jaar geleden ontdekten ze het OMEGA-systeem van prokaryote cellen (bacteriën en archaea), dat zich wellicht heeft ontwikkeld tot het CRISPR-systeem. Daarbij zagen de onderzoekers overeenkomsten tussen de eiwitten van het OMEGA-systeem en de Fz-eiwitten in eukaryote cellen. Wellicht dat die ook gids-RNA gebruikten om DNA te bewerken, dachten Zhang en de zijnen.

Om dat uit te zoeken isoleerden ze die Fanzoreiwitten van schimmels, algen en amoebes evenals die van de Amerikaanse venusschelp.
Biologisch gezien zijn Fz-eiwitten endonucleases, enzymen die DNA of RNA bewerken. Die gebruiken niet coderende RNA-moleculen als gids om bepaalde delen van het DNA te bewerken. Dat zou de eerste keer zijn dat dit mechanisme in eukaryote cellen is ontdekt.

Cas9 is nogal ‘omvangrijk’ en dat zorgt voor beperkingen in het gebruik (afb: WkiMedia Commons)

Anders dan CRISPR-eiwitten zoals CAS9 en CAS12 worden Fanzoreiwitten gecodeerd door springende genen, het ‘wilde’ deel van ons DNA. De onderzoekers speculeren dat de eukaryoten die ‘vaardigheid’ hebben geleend van bacteriën door, wat genoemd wordt, een horizontale genoverbrenging.

Menselijke cellen

Vervolgens lieten de onderzoekers zien dat die Fz-eiwitten in staat zijn in menselijke cellen stukjes DNA in te voegen of te verwijderen. Wel bleek het Fanzorsysteem minder goed te werken, maar door het eiwit (de eiwitten?) te veranderen nam de effectiviteit toe. Wel zagen ze dat bij Fz-eiwitten van schimmels er geen onbedoelde veranderingen aan het DNA optraden, anders dan bij de CRISPR- of OMEGA-methode. Dat geeft de burger moed.

Zhang en de zijnen keken ook beter naar het span genschaar/gids-RNA-complex (Zhang et. al. hebben het over ωRNA). Ze zagen overeenkomsten met CAS12, maar de wisselwerking tussen de Fz-genschaar en zijn gids was sterker. Dat zou kunnen betekenen dat het gids-RNA een rol speelt in de bewerking, stellen ze.
Net als bij de CRISPR-methode is het Fanzorsysteem makkelijk te programmeren en Zhang verwacht dat de pas ontdekte systeem een grote rol zal gaan spelen bij onderzoek maar ook bij de klinische toepassingen van genoombewerking (die overigens nog maar mondjesmaat worden ingezet, mede door de onzekerheden). Hij is er van overtuigd dat er nog meer van dit moois in de natuur is te ontdekken. “Die natuur is verbazingwekkend. Er is zoveel verscheidenheid. We zoeken verder en hopelijk vinden we meer.”

Bron: bdw