Genexpressie valt op verschillende manieren te reguleren, maar hoe precies is nog steeds duister

Hoe cellen de activiteit (expressie) van genen. Is nog steeds een (lang?) niet opgelost vraagstuk.  Vanaf de jaren ’60 worden door theorieën over ontwikkeld, maar hét antwoord lijkt er nog steeds niet bij te zijn, Nu doen onderzoekers van het Franse Pasteurinstituut en van ISTA in Oostenrijk een nieuwe poging. Cellen zouden een optimaal schakelprincipe hanteren; schijnbaar willekeurig met uiteindelijk heel nauwkeurig. Daarmee lijkt mij(=as; leek op alle terrein) nog steeds niet het definitieve antwoord gegeven.
Als je met een luchtbehandelingssysteem de kamertemperatuur op 25°C wilt houden, bij een buitentemperatuur van 40°C (het nieuwe normaal), laat je die ‘flakkeren’: periodes aan en periodes uit. Technisch heet zo’n systeem pulsbreedtemodulatie, waarmee die tussen uit en aan schakelt. Hoe lager je de temperatuur wilt hebben hoe langer dat aan staat.
Zoiets zou ook spelen bij genexpressie in cellen. Dat denken althans onderzoekers van het Oostenrijkse instituut ISTA en het Pasteurinstutuut in Parijs. “Er zijn veel modellen die proberen precies te verklaren hoe cellen genen aan- en uitzetten,” zegt Gašper Tkačik van ISTA. “Het telegraafmodel gaat er bijvoorbeeld van uit dat genen in korte flakkeringen worden geactiveerd. Ze ‘flakkeren’ willekeurig tussen aan en uit. Toch vormen ze in organismen zoals de fruitvlieg uiterst precieze patronen van genregulatie.”
De vraag bleef waardoor de cel de genexpressie met zo’n strategie zou reguleren? Als een gen bijvoorbeeld voor 80% actief moet zijn, waarom blijft het dan niet gewoon permanent op 80%, maar flakkert het in plaats daarvan tussen 0% en 100%? En zelfs als dat precies de strategie is, hoe werkt die schakeling dan eigenlijk?

Terwijl klimaatsystemen gebruikmaken van technisch geavanceerde schakelaars die op elk moment nauwkeurig kunnen worden bediend, beschikken cellen niet over dergelijke componenten. Ze kunnen het exacte moment van elk aan- of uitproces niet bepalen, maar kunnen alleen de waarschijnlijkheid van de schakeling moduleren. De nieuwe onderzoeksresultaten, het is overigens naar ik begrijp een theoretische exercitie geweest, wijzen erop dat het flakkeren van genen is georganiseerd volgens een specifiek principe, namelijk met een constante karakteristieke tijdschaal.
Tkačik: “In de natuurkunde noemen we dit de correlatietijd ‘Tc’. Het blijft constant, ongeacht het gewenste expressieniveau, waardoor een zeer precieze controle van de expressie mogelijk is. Deze ontdekking was een grote verrassing, omdat ze in tegenspraak is met eerder gepubliceerde modellen.”
Kortom, het schakelprogramma is op elk gegeven moment willekeurig, maar zou gemiddeld genomen zeer nauwkeurig zijn.

Veel klassieke modellen gaan ervan uit dat genexpressie voornamelijk passief verloopt. Bepaalde eiwitten, de transcriptiefactoren, hechten zich min of meer willekeurig aan het DNA en laten het weer los. Hierdoor is een gen soms actiever en soms minder actief. Volgens Tkačik bevindt deze passieve controle zich in thermodynamisch evenwicht, wat betekent dat er geen energie wordt verbruikt en dat het systeem in evenwicht is.

Moeilijk te verklaren

De waargenomen constante correlatietijd bij de fruitvlieg is echter moeilijk te verklaren met eenvoudige evenwichtsmodellen. In eukaryote cellen, zoals gewervelden en planten hebben, lijken er complexere mechanismen te worden gebruikt.
De nieuwe studie van de onderzoekers zou een nieuwe theoretische benadering geven, die suggereert dat deze passieve visie alleen onvoldoende is. Dit systeem werkt niet simpelweg in thermodynamisch evenwicht, maar wordt actief aangestuurd en verbruikt, dus, energie.
Volgens Tkačik is er nog veel onderzoek nodig, waaronder het ontwikkelen van een echt mechanistisch, fysisch raamwerk in de vorm van vergelijkingen die zijn aangepast aan experimentele gegevens. Met dit raamwerk zouden de onderzoekers moeten proberen te beschrijven of de stochastische aan/uit-dynamiek binnen individuele celkernen wordt veroorzaakt door genregulatie die daadwerkelijk plaatsvindt op het niveau van het DNA-polymeer. Bovendien zijn ze van plan te onderzoeken hoe dergelijke dynamiek bijdraagt ​​aan precieze genexpressiepatronen die op het niveau van een heel organisme kunnen worden waargenomen.

Kortom er moet nog heel wat gebeuren. Ik neem aan dat de genexpressie verandert onder invloed van externe factoren en niet doordat de cel op een gegeven moment besluit de activiteit van gen X te verhogen en die van gen Z te verlagen. Wat mij arme leek tegenvalt is dat dit verhaal nog weinig van die duisternis wegneemt rond de genactiviteit.

Bron: idw-online.de