ALS-onderzoeker Stefan Pulst
Het uitschakelen van het ataxine2-gen lijkt een middel dat succes zou kunnen hebben in de bestrijding van amyotrofe laterale sclerose (ALS) en van de minder bekende zenuwziekte spinocerebellaire ataxie type 2 (SCA2). Dat blijkt uit twee afzonderlijke onderzoeken, waarbij muizen als proefdieren werden gebruikt. De resultaten van beide onderzoeken zijn gepubliceerd in Nature.
“Onze resultaten geven hoop dat we die ziektes op een dag de baas kunnen”, zegt Stefan Pulst van de universiteit van Utah (VS. In 1996 ontdekte Pulst dat mutaties in het ataxine 2-gen verantwoordelijk zijn voor de erfelijke zenuwziekte SCA2, waarbij vooral de kleine hersenen (het cerebellum) worden aangetast. Dat leidt tot, onder meer, evenwichts- en coördinatiestoornissen.
SCA2-onderzoeker Aaron Gitler
Om te kijken of ze die problemen konden verminderen injecteerden de onderzoekers muisjes met een stof die het ataxine 2-gen uitschakelt. Het bleek dat dezelfde stof ook werkte bij muizen met ALS, een ziekte die uiteindelijk tot verlamming en de dood leidt. De behandelde ALS-muisjes stierven minder snel en hadden ook de neurologische problemen niet of minder die kenmerkend zijn voor de ziekte.
“Opmerkelijk is dat het ataxine 2-gen als een soort moedersleutel behandeling van ALS en andere zenuwziektes mogelijk maakt”, zegt Aaron Gitler van de Stanford-universiteit, die heeft deelgenomen aan het ALS-onderzoek. In 2010 ontdekten Gitler en medeonderzoekers dat er een verband is tussen mutaties in het ataxine 2-gen en ALS.
Antisense-oligonucleotiden
De stof die ze gebruikten om het gen het zwijgen op te leggen is een zogeheten antisense-oligonucleotide. Antisense-oligonucleotiden zijn korte stukjes DNA die ontworpen zijn zich te binden aan de ‘geninstructies’ die boodschapper-RNA meekrijgt om het bij het gen horende eiwit aan te maken (in dit geval taxine 2, dus). Daardoor wordt dat eiwit niet aangemaakt. Het gen is het zwijgen opgelegd. Er is al een antisensemedicijn door de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA goedgekeurd voor spinale spieratrofie.
“Antisense-oligonucleotiden zijn voor wetenschappers veelbelovende instrumenten om de oorzaken van veel ziektes te bestuderen maar ook om genetische behandelingsmethodes te ontwikkelen”, zegt Amelie Gublitz, programmadirecteur voor het Amerikaanse instituut voor zenuwziektes NINDS.
CAG-tripletten
SCA2-patiënten hebben reeksen tripletten in het ataxine 2-gen die coderen voor het aminozuur glutamine (de nucleotiden C, A, en G achter elkaar). Gemiddeld zijn de symptomen ernstiger en komen ze eerder tot uiting bij patiënten met langere CAG-reeksen. Als iemand 27 tot 33 keer CAG-tripletten heeft, dan krijgt die de ziekte niet, maar heeft wel een verhoogd risico op ALS.
De groep van Pulst werkte samen met een farmaceutisch bedrijf om de antisense-oligonucleotiden te vinden en/of ontwikkelen die het ataxine 2-gen uitschakelen. Ze beproefden die op muizen die SCA2-achtige mutaties in het genoom van de cellen in het cerebellum hadden. Die muisjes produceerden een afwijkend ataxine 2.
De oligonucleotiden bleken effectief. Muisjes die het spul kregen ingespoten konden langer op een looprad te keer gaan dan muisjes uit de controlegroep. Uit hersenscans werd duidelijk dat de ‘vuurpatronen’ van de cellen in de kleine hersens bij de behandelde muisjes normaal waren. De hoeveelheid aangemaakte ataxine 2 daalde en het leek er op dat de activiteit van diverse genen zich hersteld had, die onder invloed van het mutante eiwit was gedaald.
ALS
In de ALS-onderzoeksgroep waar de proefdiertjes (muizen dus weer) genetisch zo veranderd dat ze grote hoeveelheden aanmaakten van de menselijke variant van het eiwit TDP-43 (een genregulator). Bij ALS-patiënten worden in de hersencellen vaak giftige klonteringen van dat eiwit aangetroffen. De proefdiertjes kregen snel problemen met lopen en gingen ook gauw dood. Eerder onderzoek door Gitlers groep bij gisten en vliegen had uitgewezen dat afwijkend (mutant) ataxine 2 het eiwit TDP-43 giftig maakt.
De inentingen met antisense-oligonucleotiden in het zenuwstelsel van pasgeboren ‘ALS-muisjes’ verlengde de levensduur van die beestjes met 35% en verbeterde hun lopen, terwijl de aanmaak van ataxine-2 in de hersens en het ruggenmerg daalde.
De onderzoekers zagen soortgelijke resultaten bij kruisingen van TDP-43-muisjes met muisjes zonder ataxine 2-gen. De nakomelingen leefden langer en liepen beter dan de TDP-43-muisjes. Die hadden ook minder giftige TDP-43-klonteringen dan de TDP-43-muisjes.
Zowel Pulst als Gitler geven aan dat er meer onderzoek nodig is om te achterhalen welke antisense-oligonucelotiden te gebruiken zijn bij klinische proeven met mensen.