ApoE is een vrij eenvoudig eiwit (afb: WikiMedia Commons)
Het is wel een beetje vreemd. Nog steeds is niet duidelijk waardoor de ziekte van Alzheimer ontstaat en er bestaan (dus) ook geen geneesmiddelen voor die ziekte. Er zijn middelen die de geestelijke achteruitgang iets vertragen, maar ook heftige bijwerkingen kunnen hebben. Nu zijn er onderzoekers die toch het CRISPR-pad willen op gaan. Dat lijkt een beetje op de computerreparatuur die geen idee heeft hoe een dat ding in elkaar steekt, maar die dat toch weer aan de praat wil krijgen. Ga er maar van uit dat zo’n CRISPR-oplossing, zo die er al is, die er de komende jaren nog niet zal zijn.
Een van de ‘verdachte’ genen is het ApoE-gen, dat codeert voor apolieproproteïne E (in afko ApoE, dus), waar onderzoekers hun pijlen op willen richten. Mensen die een APOE 4-mutatie hebben, hebben de grootste kans om Alzheimer te krijgen. Als die 4-mutatie op een DNA-streng zit dan is die kans drie keer groter, als die op beide strengen zit twaalf keer groter. De varianten 3 en 2 scoren achtereenvolgens gemiddeld en lager.
Er is ook een zeldzame ApoE-mutatie gevonden, de Christchurch-variant (Christchurch is een plaats in Nieuw-Zeelad) genoemd, waarbij de vrouw in kwestie alle fysiologische kenmerken van Alzheimer had, maar tot haar zeventigste geen ziektesymptomen vertoonde. Dat inspireerde Yadong Huang van de Gladstoneinstituten en collega’s die mutatie over te brengen op proefdieren met een of twee exemplaren van dat gemuteerde gen.
Ze vonden dat muisjes met een zo’n gemuteerd gen minder kans op Alzheimer kregen, terwijl de muisjes met beide ApoE-genen Christchurch-gemuteerd waren die ziekte niet kregen. Dat biedt hoop, vindt Huang.
Sleutelen
Een andere kandidaatgen om aan te sleutelen is preseniline-1 (PSEN1). Het eiwit waar dat gen voor codeert is belangrijk voor de aanmaak van γ-secretase, een enzym dat belangrijk is voor de aanmaak van beta-amyloïde. Bij mutaties van PSEN1 ontstaat een giftige vorm van beta-amyloïde (beta-amyloïde 42), waarvan de samenklonteringen (plaques) kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer.
Onderzoekers rond Martin Ingelsson van de universiteit van Uppsala sneden met de Cas-genschaar van CRISPR het mutagene gen PSEN1 eruit bij mensencellen in een kweek. Daardoor zakten de concentraties van het ‘foute’ beta-amyloïde. De onderzoekers gaan door met hun onderzoek met nauwkeuriger vormen van de CRISPR-methode (priembewerking).
Die resultaten lijken er goed uit te zien, maar er is altijd een groot probleem als je, zonder al te veel kennis over het fungeren van een systeem toch besluit in te grijpen. Genen of eigenlijk de daaruit voorkomende eiwitten hebben vaak verschillende functies en vaak ook nog in combinatie met andere eiwitten. Wat gebeurt er als je een stokje uit een stapel stokjes haalt zoals bij mikado?
Als het ooit wat wordt met een CRISPR-aanpak voor Alzheimer zal die methode eerst op veiligheid en werkzaamheid moeten worden beproefd bij proefdieren en uiteindelijk bij mensen. Groot bijkomend probleem is dat je daarvoor in de hersens moet werken.
Bron: Nature