Een tipje van de sluier over de RNA-kwaliteitscontrole is nu opgelicht (afb: MSK-instituut)

In een cel is de opbouw van de juiste, vaak ingewikkelde moleculen wezenlijk, maar ook de afbraak van de moleculen die niet aan de standaards voldoen of op een andere manier in het ongerede zijn geraakt of niet meer nodig zijn. Onderzoekers hebben iets meer inzicht gekregen hoe de cel de boel bij RNA-moleculen op orde houdt.
Een belangrijke vorm van de boel in de cel netjes houden is het RNA-exosoom. RNA-moleculen spelen een wezenlijke rol in een cel, onder meer bij de aanmaak van eiwitten, de werkpaarden in een cel. Een exosoom is een systeem om overbodige of verkeerd gevormde moleculen op te ruimen. Dat gebeurt ook met verkeerd gevormde, schadelijke of overbodige RNA-moleculen. Van een teveel aan rotzooi gaat een cel dood.
“De controle en afbraak gebeurt in alle levensvormen”, zegt Christopher Lima van het Sloan Kettering-instituut, “van bacteriën tot mensen. Alle levensvormen hebben manieren om de kwaliteit van RNA te controleren en dat doelgericht af te breken.”
Lang werd die afvalverwerking van cellen als uitermate saai en vervelend beschouwd door onderzoekers, maar het blijkt dat die verwerking zeer goed in elkaar steekt (en dus interessant is). Fouten in dat systeem kunnen leiden tot vele ziektes van kankers tot hersenziektes.
Onderzoekers rond Lima hebben nu uitgezocht hoe overbodig of verkeerd RNA wordt opgespoord (en vervolgens afgebroken). Met behulp van een cryo-elektronenmicroscoop konden ze de structuur van een eiwitcomplex achterhalen, aangeduid met NEXT (Nuclear Exosome Targeting), dat in dat verwerkingsproces een hoofdrol speelt. “We wisten dat NEXT zich richt op RNA en dat aflevert aan het exosoom”, zegt medeonderzoeker Rhyan Pino, “maar we hadden biochemisch en structureel gezien geen idee hoe dat er uit zag of functioneerde.” Nu zijn er dus de eerste plaatjes van dat eiwitcomplex.

Met die structuur van NEXT was Pino al jaren bezig, maar pas met de opkomst van de cryo-elektronenmicroscoop kon dat eiwitcomplex helder in beeld komen. Door de lage temperaturen in die vorm van microscopie wordt het eiwit bevroren, maar niet in kristalvorm. Vervolgens wordt met behulp van de computer daar een structuur van dat complex uit gedestilleerd.
NEXT bleek een flexibele dimeer (’tweeling’) te vormen. Dat was nogal lastig voor te stellen, aangezien dit type eiwitten nog nimmer in beeld gebracht is. “Uit biochemische proeven die we deden bleek dat dimerisering op de een of andere manier belangrijk is voor de afbraak, maar we weten nog steeds niet welke rol die speelt in het begeleiden van RNA naar het exosoom.” Om daar achter te komen hopen ze het complex in actie te kunnen volgen en die dan vervolgens te verbeelden met behulp van de diepvriesmicroscoop.

Ziektes

Zoals gezegd leidt een inadequate RNA-afbraak tot verschillende ziektes, zoals taaislijmziekte. Boodschapper-RNA, dat als alles goed is, codeert voor een eiwit dat ionen door een membraan vervoert is in dit geval onjuist. Daardoor hoopt zich bij die longmembranen slijm op, waardoor de ademhaling wordt bemoeilijkt.
Niet alleen boodschapper-RNA moet gecontroleerd worden. RNA heeft talrijke functies in een cel. Lima: “Als de kwaliteitscontrole van RNA niet goed werkt, werken je ribosomen (waar eiwitten worden aangemaakt; as) ook niet , het transfer-RNA niet enzovoort.” Het lijkt er op dat de onderzoekers, in ieder geval deze, voorlopig alleen nog maar hebben gekrast aan de kist met ‘RNA-kwaliteitscontrole’ er op. Nog steeds is onduidelijk hoe NEXT ‘weet’ wat niet deugt en waar dat fout gaat (kan gaan).

Bron: Science Daily