Een CAR-T-cel (afb: Nature)

Het lijkt allemaal zo prachtig dat we de mogelijkheden hebben gekregen genetische afwijkingen of ‘hiaten’ in ons afweersysteem te kunnen repareren, maar daar zit een keerzijde aan: veel van die ingrepen hebben ongewenste bijwerkingen, soms heel ernstige. Dat geldt ook voor de CAR-T-celtherapie, die is bedoeld om het afweersysteem te activeren tegen kankercellen. Er is gesleuteld om die bijwerkingen te vermijden of althans te verminderen, maar dat is kennelijk niet afdoende geweest. Nu hebben onderzoekers in de VS weer een aan/uitschakelaar ontwikkeld voor die immuuntherapie om, juist ja, die bijwerkingen te verminderen.

Als je afweercellen ‘oppookt’ om ze actiever te maken in de bestrijding van kankercellen gaan ze nogal eens te ver. In ons natuurlijke afweersysteem is een mechanisme ingebouwd die de ‘balans’ in het oog houdt. Niet alle vreemde stoffen en organismen behoeven een afweerreactie en als er afweerreactie nodig is dan dient die binnen aanvaardbare perken te worden gehouden. Als die ‘balans’ verstoord wordt door afweercellen op te poken, dan zou dat tot nare bijwerkingen kunnen leiden.
Die opgevoerde T-cellen doden meer kankercellen dan de niet opgevoerde (natuurlijke), maar kunnen ook levensbedreigende ontstekingen veroorzaken. In dit opzicht zijn die CAR-T-cellen ongeleide projectielen, anders dan chemotherapie of bestraling. Daar denken onderzoekers van, onder meer, het Dana-Farberkankerimnstituut en Harvard nu te hebben opgelost door er een aan/uitknop bij die cellen in te bouwen. Die wordt geactiveerd door het kankermedicijn https://en.wikipedia.org/wiki/Lenalidomide“>lenalidomide. Dat zet die opgevoerde T-cellen op non-actief. Als dat middel verdwijnt hervatten de T-cellen weer hun dodelijke arbeid. Overigens hebben de onderzoekers ook T-cellen genetisch veranderd waardoor die juist actief worden bij toediening van lenalidomide.

Het zou in de toekomst mogelijk kunnen worden dat de kankerpatiënt een pil neemt (of niet) om de activiteit van de aangepaste T-cellen te regelen om zo de bijwerkingen te verminderen. “Van het begin af aan was ons doel om een therapie te ontwikkelen die minder zwaar is voor de patiënten”, zegt onderzoeker Max Jan. “We hebben die schakelaars gebouwd van genetische sequenties van mensen en een door de overheid goedgekeurd middel om die aanpak mogelijk te maken voor de klinische praktijk.”

Corticosteroïden

Nu worden die bijwerkingen onder meer tegen gegaan met corticosteroïden. Die stoffen onderdrukken het afweersysteem. “CAR-T-cellen zijn fantastisch maar zorgen ook voor ernstige bijwerkingen die tot de dood kunnen leiden”, zegt Jans baas Benjamin Ebert. “Ze zijn op het ogenblik nog moeilijk in de hand te houden als die CAR-T-cellen eenmaal zijn toegediend aan de patiënt.” Momenteel wordt die therapie vooral gezien als oplossing voor bloedkankers (leukemie), maar er is hoop dat die werkt voor andere kankers.

Om de ‘schakelaar’ te maken gebruikten de onderzoekers een relatief nieuwe techniek die gebruik maakt van een natuurlijk proces in de cel: gerichte eiwitafbraak. Dat is een manier voor cellen om van overtollige of abnormale eiwitten af te komen. Die worden gemerkt voor vernietiging. Lenalidomide maakt gebruik van dat mechanisme bij een aantal specifieke eiwitten.
De onderzoekers gebruikten dit mechanisme door kleine eiwitvlaggen toe te voegen die door lenalidomide naar de afvalplaats in de cel worden gestuurd. Als zo’n ‘vlaggetje’ zich aan een CAR-T-cel hecht, dan kapt die er mee om kankercellen aan te vallen. Doordat CAR-T-eiwitten voortdurend worden aangemaakt door die opgevoerde T-cellen wordt de oude situatie (kankerbestrijding) op een gegeven moment vanzelf weer hersteld.

De aanschakelaar op een CAR-T-cel, de andere aanpak, wordt juist geactiveerd door het kankermedicijn. Dat zou een bijzonder veilige aanpak zijn, aangezien de genetisch veranderde T-cellen dan alleen kankercellen aanpakken tijdens een kankerbehandeling (met lenalidomide, in dit geval). Ebert: “Op de lange termijn willen we verschillende geneesmiddelen hebben om de aan/uitschakelaars te ‘bedienen’.”

Bron: EurekAlert