Antisense-oligonucleotiden (in afko ASO’s) korte synthetische kernzuurmoleculen die worden gebruikt om de genactiviteit te reguleren. Ze zijn opgenomen in verschillende goedgekeurde gentherapieën en worden momenteel geëvalueerd in talrijke klinische onderzoeken. Nu lijkt het er op dat die synthetische (=niet-natuurlijke) verbindingen de manier waarop cellen fouten aan het DNA repareren kunnen verstoren. Dat zou gevolgen kunnen hebben voor de toepassing van die ASO’s, maar ook het begrip kunnen vergroten van de invloed van RNA’s (de natuurlijk ‘neven’ van de ASO’s) op DNA-herstel.
In de huidige studie onderzochten onderzoeksters van het Karolinskainstituut hoe deze moleculen de celsystemen beïnvloeden die verantwoordelijk zijn voor het detecteren en herstellen van DNA-schade. Ze ontdekten dat ASO’s zich kunnen binden aan enkele van de belangrijkste DNA-reparatie-enzymen in cellen.
Wanneer ASO’s zich aan deze eiwitten binden, hopen die zich op in dichte klonteringen in de celkern, bekend als condensaten of ‘PS-lichamen’. Dat gebeurt ook bij hoeveelheden die gewoonlijk in labproeven worden gebruikt.
Het gevolg is dat de cel een reparatiesignaal activeert, zelfs als er geen daadwerkelijke DNA-schade is. Dit kan het natuurlijke reparatieproces verstoren en leiden tot de ophoping van schadelijke DNA-veranderingen.
“Onze resultaten tonen aan dat ASO’s een herstelreactie kunnen opwekken die normaal gesproken niet geactiveerd zou moeten worden”, zegt Marianne Farnebo van het Karolinska-instituut (Zwe) . “Dat zou de normale verwerking van DNA-schade door de cel kunnen beïnvloeden.”
Ze stelt ook dat, hoewel de resultaten zorgwekkend lijken, ze in de juiste context geplaatst zouden moeten worden. “Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen de ASO-behandeling die we primair hebben onderzocht en klinisch gebruikte methoden, waarbij veel lagere concentraties ASO’s de celkern bereiken.”

Meer onderzoek noodzakelijk

De onderzoeksters benadrukken dat er meer en bredere studies nodig zijn om potentiële risico’s te beoordelen. Aangezien op ASO-therapieën al in de klinische praktijk worden gebruikt en er nog veel meer in ontwikkeling zijn, zijn de bevindingen uiteraard nu al van belang. Ze kunnen bijdragen aan betere veiligheidsbeoordelingen en van invloed zijn op hoe toekomstige moleculen worden ontworpen.
“Bovendien laten onze resultaten zien dat het effect op DNA-reparatie op verschillende manieren kan plaatsvinden, niet alleen via de klonteringen die in de celkern worden gevormd,” zegt medeonderzoekster Linn Hjelmgren.

Bron: phys.org