Vergelijkingen van differentiatie van pluripotente stamcellen in hersencellen van schizofreniepatiënten en van een controlegroep, met en zonder behandeling met een p38α-remmer SB203580 (afb: RIKEN-instiuut)

Onderzoekers van het Japanse RIKEN-instituut ontdekten dat uit pluripotente stamcellen van patiënten met schizofrenie, ontwikkeld uit huidcellen van die patiënten, ook ‘gekke’ hersencellen ontstaan. Ook zouden die zich veel vaker ontwikkelen tot stercellen, een vorm van gliacellen dan de geïnduceerde pluripotente stamcellen van gezonde proefpersonen.
Er dragen veel genetische factoren bij aan schizofrenie. Kleine genbeschadigingen op chromosoom 22 (van mensen) zouden bijzonder riskant zijn omdat verschillende genen op dat chromosoom bijdragen aan de ontwikkeling en het functioneren van hersencellen.
Om erachter te komen hoe de hersenontwikkeling verandert door schizofrenie door de beschadigingen daar, gebruikten RIKEN-onderzoeker Takeo Yoshikawa en medeonderzoekers de moderne stamceltherapie. Ze ontwikkelden pluripotente stamcellen uit gerijpte cellen van zowel schizofreniepatiënten als van een controlegroep.
Yoshikawa: “Uit de stamcellen van de schizofreniepatiënten ontwikkelden zich veel meer stercellen dan neuronen. We zijn toen verder gaan spitten om het moleculaire mechanisme te achterhalen waardoor dat komt.”
Om de differentiëring van stamcellen in hersencellen te bestuderen, laten onderzoekers vaak eerst ‘neurobollen’ ontstaan, verzamelingen van hersenstamcellen en de voorlopercellen. Die ‘neurobollen’ van de patiëntengroep waren gemiddeld 30% kleiner dan die van de controlegroep. Omdat die ‘neurobollen’ zich kunnen ontwikkelen tussen neuronen en gliacellen, vergeleken ze de beide groepen stamcellen. Neurobollen van patiënten ontwikkelden 10% minder neuronen en 13% meer gliacellen dan die van de controlegroep.

DGCR8

De onderzoekers richten vervolgens hun aandacht op het DGCR8-gen. Dat gen ligt op chromosoom 22 en als dat bij muizen verwijderd wordt dan ontstaan er kleinere neurobollen. Ze vonden dat de activiteit van het DGCR8-gen in cellen van patiënten geringer was dan in die van de controlegroep. Daar tegenover stond een grotere activiteit van het p38α-gen, dat invloed heeft op de ‘gerichtheid’ van hersenstamcellen. Remming van de p38α-activiteit door het afremmen van de productie van hete eiwit MAPK14 leidde tot een vergroot aantal neuronen uit de patiëntenneurobollen en een verminderd aantal stercellen.
Dit gebeurde natuurlijk allemaal in celkweken en niet in volwassen organismes en dat zegt wel iets maar niet alles hoe cellen reageren op variaties in genexpressie (genactiviteit). De onderzoekers bekeken toen hersens van overleden schizofreniepatiënten. In de voorhoofdskwab zagen ze opmerkelijk een scheve verhouding van stercellen dan neuronen, vergeleken bij hersens van overledenen zonder schizofrenie.
“Door MAPK14 te remmen verbeterden we de verhouding tussen gliacellen en neuronen”, stelt Yoshikawa. “Het lijkt er op dat MAPK14-remmers effectief kunnen zijn, vooropgesteld dat we weten wanneer we die moeten toedienen. Misschien als de eerste verschijnselen zich aandienen.”
Hij voegt daar zekerheidshalve aan toe dat de bevindingen van zijn onderzoeksgroep niet hoeven te gelden voor alle schizofreniegevallen. “Misschien zijn onze pluripotente stamcellen van de patiënten bijzonder, omdat die een hiaat hadden in chromosoom 22, dat door toedoen van MAPK14, leidde tot een onbalans tussen de verschillende typen hersencellen. Er zijn vast andere manieren om hetzelfde type onbalans te krijgen in algemenere gevallen van schizofrenie.”

Bron: EurekAlert