CRISPR nadert de praktijk

CRISPR-Cas9 met gids-RNA en doel-DNA

Het Cas9-complex (blauw) ‘omarmt’ het gids-RNA (rood) en DNA (geel) (afb: Bang Wong)

Of het helemaal klopt weet ik niet, maar Science News meldt dat de eerste klinische proeven op stapel staan waarbij ziektes worden behandeld met de CRISPR/Cas9-methode. De eerste zou een aangeboren blindheid betreffen die de betreffende onderzoekers met de CRISPR-genschaar willen repareren. De proefpersonen krijgen daarbij het CRISPR-gereedschap in de ogen ingespoten in de hoop dat dat daar zijn heilzame werk doet….
Sinds de van bacteriën geleende CRISPR-methode in 2012 de labs van genetische onderzoekers binnenstoof is er heel wat gebeurt, waardoor mensen waarschijnlijk de indruk kregen dat die techniek al hoog en breed in de medische prakijk wordt toegepast.
Dat is die waarschijnlijk nog nergens in de wereld, maar een CRISPR-ingreep in het genoom van een Chinese tweeling bracht wel veel rumoer in de wetenschapswereld. Onverantwoord was de (vriendelijkste) beoordeling van het werk van de Chinese onderzoeker Jiankui He van zijn collega’s over de hele wereld.
Kennelijk hebben ook medische autoriteiten toch genoeg vertrouwen in de veiligheid van die methode om die toe te laten in klinische proeven (zij het niet bij embryo’s). Een eerste proef met patiënten met een aangeboren blindheid staat op de rol, maar er staan meer onderzoekers te trappelen om met klinische CRISPR-proeven te beginnen op het gebied van, onder meer, spierdystrofie, taaislijmziekte en nog een aantal ziektes die het gevolg zijn van mutaties in het genoom.
Bij deze (beoogde) klinische proeven wordt niet het genoom van een embryo veranderd, zoals bij de Chinese meisjes, maar slechts het DNA van cellen die bij de ziekte betrokken zijn. Toch kleven er nog steeds risico’s aan die CRISPR-genschaar. Die wil nog wel eens knippen op plaatsen waar dat niet bedoeld is. Dat is nog maar een deel van het probleem. Een andere niet te onderschatten moeilijkheid is het CRISPR-gereedschap in de betreffende cellen af te leveren.

Het gebruik van de CRISPR-methode bij het ‘reactiveren’ van afweercellen is minder problematisch. Die cellen worden eerst verzameld uit het bloed van de patiënt en in het lab genetisch veranderd zodat ze in het lichaam teruggeplaatst met overgave, bijvoorbeeld, kankercellen aanpakken.

Zo hebben aan de universiteit van Pennsylvania twee mensen met terugkerende vormen van huidkanker gereactiveerde T-cellen gekregen in een doorlopende klinische proef. Soortgelijke klinische proeven worden ook in China uitgevoerd.
Er staan ook twee klinische proeven op de rol voor twee bloedziektes: sikkelcelanemie en beta-thalassemie. Daarbij wordt een ‘reparatie’ gebruikt die van de natuur zelf komt. In de moederschoot maakt de vrucht speciale hemoglobine aan die meer zuurstof opneemt. Normaal stopt de aanmaak na de geboorte, maar bij sommige mensen wordt door een mutatie dat foetushemoglobine ook na hun geboorte geproduceerd. Als die mensen ook last hadden van een van die twee bloedziektes dan waren ze volkomen gezond.

Blindheid

Bij de immuuntherapie en de genoombehandeling van bloedstamcellen kun je de betreffende cellen in het lab bewerken, maar, en dan wordt het spannend, wat gebeurt er als je dat CRISPR-gereedschap op een orgaan of het lichaam loslaat? Daar zou de klinische proef met het genezen van een aangeboren vorm van blindheid (aangeboren Leberamaurose) een antwoord op kunnen geven. De ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in het CEP290-gen. Dat produceert daardoor een niet-functioneel eiwit waardoor de staafjes in het netvlies afsterven en de lichtsensoren zich niet vernieuwen, vaak met als eindresultaat blindheid.
Er is een gentherapie die in de VS in 2017 is goedgekeurd voor een soortgelijke amaurose die veroorzaakt wordt door een mutatie in het RPE65-gen, maar het CEP290-gen is te groot om in een virus te verpakken die normaal gebruikt worden bij coventionele gentherapieën. In de klinische proef, die door de bedrijven Editas Medicine en Allergan worden uitgevoerd, zullen twee gids-RNA’s de genschaar (Cas9) naar de juiste plekken op het DNA moeten leiden om daar het knipwerk te doen. De bedrijven zijn in eerste instantie op zoek naar mensen met die ziekte die vrijwel blind zijn.
Er zullen bij die vrijwilligers kleine hoeveelheden ‘CRISPR’ in het netvlies worden gespoten om te kijken of dat veilig kan. Het is niet duidelijk of die kleine hoeveelheden iets zullen uithalen. Als die veilig blijken, dan zal de dosis verhoogd worden. Ook kinderen zouden kunnen meedoen.
Als het lukt in 10% van de cellen de gemuteerde genen te vervangen dan zou de patiënt enig zicht terug kunnen krijgen. Dierproeven met muizen lieten een herstel van 60% en bij apen van 28% van de staafjes zien. Als het niet werkt dan is eerder de aflevermethode de schuld dan de CRISPR-techniek op zich, laten de initiatiefnemers weten.

Onduidelijkheid

Er is nog veel onduidelijk maar de CRISPR-onderzoekers spiegelen zich aan de ontwikkelingen van de oudere genoombewerkingstechnieken. Onlangs viel er een succes te noteren van die ‘oude’ technieken bij kinderen met spinale spieratrofie, een, uiteindelijk, dodelijk spierziekte die het gevolg is van een gemuteerd SMN1-gen. Het bijbehorende eiwit zorgt voor het functioneren van motorneuronen die er, onder veel meer, voor zorgen dat de ademhaling functioneert.
Die klinische proef was in mei goedgekeurd in de VS, maar de medische autoriteiten (de FDA) stelden in augustus dat er geknoeid was met de resultaten van de dierproeven die eerder gedaan waren. De FDA moest echter ook constateren dat de aanpak goed had gewerkt bij mensen. De kinderen die de therapie hadden ondergaan waren volop in leven terwijl zonder die behandeling ze hoogstwaarschijnlijk zouden zijn gestorven.
Dat is natuurlijk een beetje het probleem met dit soort veelbelovende maar onrijpe technieken. Patiënten met, nu nog, ongeneeslijke, erfelijke afwijkingen zullen er alles aan doen om die laatste strohalm te grijpen hoe fragiel (en dus onzeker) die nog is. Voor die mensen en hun omgeving is het vaak onacceptabel dat ze (nog) geen gebruik kunnen maken van die als veelbelovend aangemerkte behandeling, waarbij de risico’s vaak worden genegeerd.

Bron: Science News

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.