De omzetting van huidcellen in zenuwcellen verloopt via de activering van de genen die coderen voor drie hoofdtranscriptiefactoren Brn2, Ascl1 en Myt1l (BAM). (afb: Cell Stem Cell)

Het was onderzoekers eerder al gelukt en met een cocktail van biomoleculen huidcellen om te zetten in orgaancellen via, wat heet, ‘reprogrammering’. Nu maken onderzoekers van de Amerikaanse Duke-universiteit bekend dat ze met de potente CRISPR/Cas9-techniek  rijpe huidcellen van muizen direct hebben gereprogrammeerd tot zenuwcellen. Tot voor kort werden altijd eerst uit rijpe cellen pluripotente stamcellen.

Sinds Shinya Yamanaka van de universiteit van Kyoto in 2006 ontdekte hoe je rijpe cellen kon omtoveren in pluripotente stamcellen wordt er naar hartelust gewerkt met pluripotente stamcellen. Tot voor niet zo heel lang geleden hadden onderzoekers alleen embryonale stamcellen tot hun beschikking, zo al. Ethisch lag dat nogal gevoelig.
Die pluripotente stamcellen vormden het beginpunt om cellen te ‘reprogrammeren’ (omzetten in andere celtypen). Sindsdien zijn er ook andere manieren gevonden om het ene celtype om te zetten in een ander. Meestal werd dat gedaan door veel extra kopieën te maken ‘hoofdschakelaar’-genen die eiwitten produceren die zorgen voor de ‘reprogrammering’.
In de CRISPR/Cas9-methode is dat overbodig. De CRISPR/Cas9-techniek wordt gebruikt om de genen te activeren die nodig zijn voor de ‘reprogrammering’.
De resulterende zenuwcellen zouden in betere ‘conditie’ zijn dan met de genmultiplicatiemethode. De met de CRISPR-methode gereprogrammeerde zenuwcellen konden gebruikt worden voor onderzoek naar neurologische aandoeningen, het ontwikkelen van therapieën en dergelijke. Mogelijk zijn ze te gebruiken voor celtherapieën, maar dat zal eerst nog moeten worden bewezen. Ook zou de methode behulpzaam kunnen zijn bij het verpersoonlijken van de medicatie.
“Deze techniek heeft vele toepassingen voor de geneeskunde en wetenschap. We hebben, bijvoorbeeld, een idee wat een medicijn in zijn algemeenheid doet bij mensen, maar we weten niet hoe dat bij jouw neuronen werkt, met jouw genetische eigenschappen”, zegt onderzoeker Charles Gersbach . “Stukjes weefsel uit je hersens te nemen om je zenuwcellen te testen is geen optie, maar als we een huidcel van je kunnen omzetten in een zenuwcel dan kunnen we de optimale persoonlijke behandeling bepalen.”
“Het gaat er om”, zegt medeonderzoeker Joshua Black,” om stabiele zenuwcellen van je te genereren die op je eigen zenuwcellen lijken. Tot nu toe was dat een groot probleem.”

Hobbelige berg

In de jaren 50 legde de Engelse bioloog Conad Waddington de basis voor wat toen ontwikkelingsbiologie werd genoemd. Hij vergeleek de ontwikkeling van een stamcel in een specifieke cel als het rollen van een steen van de top van een hobbelige berg naar een van de vele valleien, hoe verder naar beneden hoe kleiner de keus aan celtypen. Als je die keus wilde vergroten moest je de steen weer de berg opduwen. Dat is in feite de omweg via pluripotente stamcellen. Je kunt ook proberen van de ene in de andere vallei te komen. Die weg hebben, onder meer, de Duke-onderzoekers gekozen. Gersbach: “Als je alle neurongenen kunt aanzetten, dan hoef je niet weer omhoog.”
De genmultiplicatiemethode maakte gebruik van virussen. Met die vele ‘reprogrammeringsgenen’ werden zogeheten transcriptiefactoren aangemaakt die genen activeren. Black: “In plaats van te werken met virussen, is het wenselijk een tijdelijk signaal te ontwikkelen dat de cel op een stabiele manier verandert. Dat zou kunnen betekenen dat je zeer specifieke veranderingen in het genetisch programma van de cel moet aanbrengen.”

De onderzoekers activeerden met behulp van de CRISPR/Cas9-techniek drie genen die drie hoofdtranscriptiefactoren aanmaken, die verantwoordelijk zijn voor de specifieke genexpressie van zenuwcellen. Meestal wordt er met met Cas9 geknipt, maar dat schijnt hier niet het geval te zijn. CRISPR/Cas9 werd gekoppeld aan een genactivator die vervolgens het gen activieert. Het bleek allemaal te werken en zelfs als de CRISP-machinerie werd weggenomen behield de cel zijn neurale eigenschappen. De geproduceerde cellen leken qua genexpressie heel sterk op de hersencellen van de muizen. Black: “We zetten de epigenetische schakelaar om, om andere celtypen te krijgen in plaats van om dat op een synthetische manier te doen.”
De onderzoekers willen nu kijken of het ook lukt met cellen van mensen. De onderzoekers dromen er al van die gereprogrammeerde cellen te gebruiken in de strijd tegen hersenziektes als die van Alzheimer of Parkinson, maar zelfs als dat niet zou lukken zou dat nog geen mislukking zijn, omdat die gereprogrammeerde cellen veel kunnen betekenen in het onderzoek en bij de ontwikkeling van therapieën en medicijnen, aldus de onderzoekers.

Bron: EurekAlert