Virussen voor gentherapie mogelijk kankerverwekkend

Gentherapieonderzoekster Denise Sabatino

rzoekster Denise Sabatino (afb: kinderziekenhuis Philadelpia)

Elk voordeel hep zijn nadeel, zou onze nationale topfilosoof gezegd hebben. Van gentherapie wordt veel verwacht, maar om dat genoom te veranderen moet al dat ‘gereedschap’ een cel worden binnengeloodst om daar zijn heilzame werk te kunnen doen. Daarbij wordt de hulp van kreupel gemaakte (leeggehaalde) virussen gebruikt (onder meer adenogeassocieerde virussen). Die leken ongevaarlijk maar in een onderzoek bij honden met de bloederziekte (hemofilie) die tien jaar eerder met een gentherapie waren behandeld waarbij die kreupele virussen waren gebruikt bleek die aanname toch niet helemaal te kloppen.
Die gegevens werden vorige maand bekend gemaakt op een hematologiecongres in Florida. Volgens gentherapieonderzoeker Charles Venditti is dat goed en slecht nieuws. Het zou kunnen zijn dat door het genetische materiaal in het genoom in te voegen het effect van de gentherapie wel een langduriger zou kunnen worden. Aan de andere kant wekt de vinding ook twijfel over de risico’s van die methode. “We weten gewoon niet genoeg”, zegt David Lillicrap.
Die ‘transportvirussen’ worden vectoren genoemd. Een andere vector, dus niet dat adenogeassocieerde virus; afko AAV) zou bij kinderen kanker hebben veroorzaakt, nadat het zijn genlading in het DNA va de cellen had ‘geplant’. AAV zou veiliger zijn omdat het het genmateriaal niet inbouwt in het DNA maar aflevert als vrij rondzwervend pakketje in de celkern (episoom). Bij die hemofiliebehandeling gaat het om de genetische aanpassing van levercellen. Na genetische aanpassing gaan die levercellen stollingsfactoren aanmaken.

Al jaren twijfels

Over de veiligheid van AAV-en wordt al jaren gehakketakt, sinds ontdekt werd bij pasgeboren muisjes dat die kreupele virussen toch hun genetische lading hadden ‘afgeleverd’ in het genoom van de muiscellen. Dat leidde tot leverkanker.
Veel onderzoekers beweren dat pasgeboren muisjes niet maatgevend zijn voor volwassen mensen. De jongste waarschuwing komt van grotere en ouder dieren: volwassen honden met hemofilie A (ontbreken van gen voor stollingsfactor VIII). Bij zeven van de negen honden werd met succes het factor-VIII-gen ingebouwd en de aanmaak bleef stabiel. Bij twee stegen de bloedspiegels van dat eiwit echter na drie jaar verder en waren na zeven tot acht jaar bijna vier keer zo hoog, zo meldde onderzoekster Denise Sabatino van het kinderziekenhuis in Philadelphia op het congres.

Virusgenmateriaal

Het bleek dat in de levers van alle zes onderzochte honden door het virus meegebracht genmateriaal werd gevonden op verschillende plaatsen van het genoom van de levercellen, soms in de buurt van genen die met de celgroei te maken hebben. Sommige levercellen deelden vaker dan andere, waardoor ze een soort klonteringen vormden van meer cellen. Sabatino en haar collega’s dat die invoegingen de groeigenen hadden geactiveerd, al kunnen ze dat niet bewijzen. Sabatino wilde geen commentaar geven omdat haar artikel nog moest worden gepubliceerd.

Andere wetenschappers zien het wat rooskleuriger. De schade was niet erg groot en de honden leken gezonde levers te hebben die voortdurend stollingsfactor VIII aanmaakte. Het integreren van het door het AAV meegebrachte gemateriaal in het DNA van de levercellen van de honden zou ook verklaren waardoor de aanmaak van de stollingsfactor in de jaren stabiel bleef. Als het meegebrachte genmateriaal als ‘rondfladderend’ vrij DNA-materiaal (dat episoom) van de kern zou zitten, dan zou de aanmaak van het stollingseiwit gaandeweg afnemen door celdeling. Na deling zit dat episoom dan nog maar in een van de twee dochtercellen enzovoort. Hoe het dan zit met die twee honden die steeds meer stollingsfactor VIII aanmaakten zou ik niet kunnen vertellen.
Andere onderzoekers vrezen dat het verband tussen de ingevoegde genen en de groeigenen zou kunnen ontsporen en kanker veroorzaken. “Wat als die honden nog vijf jaar hadden geleefd (kennelijk zijn ze na afloop van het onderzoek opengesneden; as)?”, zegt Venditti.

Bron: Science

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.